1891 eröffnete ein französischer Arzt namens Albert Calmette einen Forschungsstandort im damaligen Saigon (heute Ho-Chi-Minh-Stadt, Vietnam), um neue Impfstoffe gegen Tollwut und Pocken zu entwickeln. Dann tauchten die indischen Kobras auf.
Die Angreifer versenkten ihre Reißzähne in einigen von Calmettes neuen Nachbarn und injizierten Moleküle, die Muskeln verrotteten, Blutgefäße brachen und die Nerven lähmten, die ihren Herzen befahlen zu schlagen und die Lungen zu atmen. Ihr grausamer Tod veranlasste ihn, die Infektionskrankheit fallen zu lassen und sich auf Schlangengift zu konzentrieren. Als er nach Frankreich zurückkehrte, injizierte er Kaninchen in kleinen Dosen indisches Kobra-Gift und entdeckte, dass die Tiere ein Serum mit schützender Wirkung produzierten: das erste Gegengift. Calmette begann mit der Herstellung seines Anti-Cobra-Cocktails aus Antikörpern bei Eseln und Pferden und behandelte 1895 zum ersten Mal erfolgreich ein menschliches Schlangenbiss-Opfer.
Die Methode von Calmette dominiert noch heute die Produktion von Gegengiften - ein praktisch mittelalterlicher Prozess des Melkens von Schlangen und der Blutentnahme von Pferden, der mühsam, teuer und fehleranfällig ist. Was die Wissenschaftler zur Modernisierung dieser Operation benötigt haben, ist der Quellcode für die schädliche Proteinsuppe einer Schlange, die eigentlichen Gene und die in der Nähe befindliche DNA, die sie ein- oder ausschalten.
Nach zweijähriger Arbeit hat ein internationales Wissenschaftlerteam nun in Nature Genetics einen Atlas aller 38 Chromosomen der indischen Kobra veröffentlicht, das vollständigste Schlangengenom, das jemals zusammengestellt wurde. Es enthält Informationen, die noch niemand zusammenstellen konnte: das genetische Rezept für den Giftcocktail der Schlange. Sie hoffen, dass dies eine Roadmap sein wird, um die Produktion von Gegengiften in das 21. Jahrhundert zu bringen.
"Es scheint etwas zu sein, das wir vor 20 Jahren hätten herausfinden sollen, aber bis jetzt waren diese Bereiche des Schlangengenoms totale Black Boxes", sagt Todd Castoe, ein Evolutionsgenetiker an der Universität von Texas in Arlington, der nicht an der Studie beteiligt war Arbeit. Anfänglich, so glauben Wissenschaftler, haben die Gene, die Gifte erzeugen, völlig unterschiedliche Funktionen, meist eine harmlose zelluläre Haushaltsaufgabe. Aber auf dem Weg dorthin duplizierten sie einen verbreiteten DNA-Kopierfehler. Und dann erwarben die zusätzlichen Kopien Mutationen. Das passierte immer wieder und die Proteine, die sie produzierten, wurden auf unterschiedliche Weise tödlich. Das Ergebnis all dieser Entwicklungen ist, dass die DNA-Abschnitte, die für Giftgifte kodieren, voll von sich wiederholenden Sequenzen sind, was es außerordentlich schwierig macht, sie richtig zusammenzusetzen. Stellen Sie sich vor, Sie versuchen, ein Puzzle zu lösen, bei dem dieselben flauschigen Wolken sechs, acht, ein Dutzend Mal in derselben Ecke des Himmels verstreut sind. Woher weißt du, welches Stück wohin geht?
Um diese schwer fassbaren Teile des Genoms endlich zusammenzufügen, verwendeten Somasekar Seshagiri, ein Genetiker und Präsident der SciGenom Research Foundation in Bangalore, und seine Mitarbeiter eine Kombination älterer Sequenzierungsmethoden mit neuen, die sehr lange DNA-Abschnitte auslesen. Sie verwendeten auch eine Technik, die die 3D-Form der DNA erkennt, um ihre Vermutungen darüber, wie genau die strukturell heiklen Giftregionen zusammengefügt werden sollen, weiter zu verfeinern. Mit dem vollen Genom analysierten die Forscher dann, welche Abschnitte davon in der Giftdrüse, aber nicht in anderen Geweben, aktiviert sind. Auf diese Weise konnten sie den Code identifizieren, der für jeden, der auf den Biss der Kobra stößt, Tod oder Behinderung bedeutet.
"Gegengifte werden nicht länger nur wie ein Zaubertrank sein, den wir aus einem Pferd ziehen."
Somasekar Seshagiri
Das Gift der indischen Kobra ist nicht nur ein Gift. Es besteht aus mehr als einem Dutzend Toxinen und anderen Substanzen, die zusammen einen koordinierten Angriff auf die Beute der Schlange (oder ein unglückliches menschliches Opfer) auslösen. In der Zeitung Nature Genetics identifizierte das Team von Seshagiri 19 Gene, die für die Herstellung dieses tödlichen Gebräus entscheidend sind. Zum ersten Mal werden die Verbindungen zwischen den Toxinen einer Schlange und den Genen hergestellt, die sie codieren.
Die Errungenschaft zeigt Wissenschaftlern nicht nur, wie sie mit denselben Methoden andere giftige Schlangenarten sequenzieren können, sondern öffnet auch die Tür zur Modernisierung der Produktion von Gegengiften. "Der Wert der Genomik besteht darin, dass wir damit Medikamente herstellen können, die konkreter definiert sind", sagt Seshagiri. "Gegengifte werden nicht länger nur wie ein Zaubertrank sein, den wir aus einem Pferd ziehen."
Um dorthin zu gelangen, ist der erste Schritt, die genetische Sequenz für jedes Toxin in eine Hefe oder ein E. coli-Bakterium einzufügen und die Mikroben dann in einen Bioreaktor zu legen, wo sie sich vermehren und schnell große Mengen jeder Giftkomponente ausschütten können. (Ähnliche zelluläre Fabriken stellen heute alles her, von Biokraftstoffen und Schönheitsprodukten bis hin zu künstlichem Fleisch und menschlichem Insulin.) Seshagiris Mitarbeiter in den USA, Indien und Deutschland haben dies bereits erfolgreich für einige der stärksten Proteine der Kobra durchgeführt, die Nerven und Herzgewebe angreifen und andere Zellen.
Der nächste Schritt besteht darin zu sehen, wie diese isolierten synthetischen Giftproteine mit riesigen Bibliotheken menschlicher Antikörper interagieren. Dabei wird eine als Phagendisplay bezeichnete Technik verwendet, die 2018 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurde. Phagen sind Viren, die genetisch so programmiert werden können, dass sie verschiedene Moleküle - in diesem Fall Antikörper - auf ihrer Oberfläche anzeigen. Schwenken Sie sie mit Giftproteinfässern herum und sehen Sie, welche am besten binden: Dies sind die Antikörper, die in einem Gegengift wahrscheinlich gut wirken.
Letztes Jahr verwendeten Forscher aus Dänemark und Costa Rica eine solche Methode, um experimentelle Gegenmittel herzustellen, die Mäuse vor dem Gift der schwarzen Mamba, einer tödlichen afrikanischen Schlange, retteten. Andreas Laustsen, der die dänische Gruppe leitet, weiß jedoch, dass Laborerfolge nicht immer bessere Medikamente in den Händen von Menschen bedeuten. Ein Antivenom-Unternehmen namens VenomAB, das er 2013 gegründet hat, hat letztes Jahr geklappt. Er arbeitet immer noch daran, Gegengifte der nächsten Generation zu brauen, aber jetzt in seinem akademischen Labor. Das Problem ist weniger die Wissenschaft als vielmehr der Mangel an Ressourcen. Laustsens Labor hat mehrere humane Antikörper entwickelt, mit denen Toxine aus verschiedenen Schlangengiftarten weitgehend neutralisiert werden können, die innerhalb eines Jahres getestet werden könnten, allerdings nicht ohne die zweistelligen Millionenbeträge, die für die Herstellung der Medikamente und die Finanzierung der Versuche erforderlich sind.
Bessere Medikamente werden dringend benötigt. In Seshagiris Heimat Indien sterben jedes Jahr mehr als 46.000 Menschen an den Bissen der vier tödlichen Schlangen: Russells Viper, der Sägeotter, der Krait und der indischen Kobra. Durch den schlechten Zugang zu erschwinglichen Gegengiften weltweit wird die Zahl der Todesopfer bei Schlangenbissen auf fast 100.000 jährlich geschätzt, wobei Millionen mehr verstümmelt oder verkrüppelt werden.
