Im Oktober 2017 erhielt Graham Hatfull eine dringende E-Mail von across the pond. Ein Mikrobiologenkollege namens James Soothill suchte verzweifelt nach einer Möglichkeit, zwei Patienten im Great Ormond Street Hospital in London zu helfen. Die beiden Teenager, ein Mädchen und ein Junge, hatten Mukoviszidose, eine genetische Erkrankung, bei der die Lunge weder Schleim noch krankheitsverursachende Bakterien beseitigen kann. Und beide hatten kürzlich eine doppelte Lungentransplantation erhalten. Die Operationen waren gut verlaufen. Doch kurz danach brachen Infektionen aus ihren Nähten aus, die lange in ihren jungen Körpern kochten. Und wie Soothill in seiner Botschaft bemerkte, waren die Bakterienstämme, die sich jetzt auf ihrer Haut und in ihren Geweben ausbreiteten, für alle Antibiotika des Krankenhauses undurchlässig.
Da keine Medikamente mehr ausprobiert werden mussten, wurden sie in Palliativpläne aufgenommen. Aber vielleicht hatte Hatfull eine Hagelkippe in seinen Gefrierschränken. Seit Ende der neunziger Jahre hatte der Mikrobiologe der Universität von Pittsburgh Studenten angeworben, um ihm zu helfen, die weltweit größte Sammlung von Bakteriophagen - Viren, die ausschließlich von Bakterien befallen - aus der ganzen Welt zusammenzutragen. Vielleicht überwältigen ein oder zwei Phagen unter den 15.000 bei –80 Grad Celsius stehenden Fläschchen die bakteriellen Angriffe auf das Leben der beiden britischen Patienten.
Am Ende waren es vier. Bis Januar hatte Hatfulls Team einen Phagen identifiziert, der die Belastung des Jungen angreifen könnte. Aber sie waren zu spät - er war Anfang des Monats seiner Infektion erlegen. Das Mädchen erhält jedoch seit Juni einen Cocktail aus drei Phagen aus Hatfulls Labor - darunter zwei, die genetisch verändert wurden, um ihre Bakterien besser anzugreifen.
Obwohl sie sich noch erholt, sind ihre Hautläsionen größtenteils verschwunden, und ihre Leber und Lunge sind wieder am Rande eines Organversagens. Sie kehrt auch zu normalen Teenager-Dingen zurück, wie dem Posten alberner Katzenfotos auf Facebook und dem Backen von Cupcakes. Die Ergebnisse dieser drastischen Intervention, die heute in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht wurde, repräsentieren die allererste Verwendung von gentechnisch veränderten Phagen bei einem menschlichen Patienten. Der Erfolg lässt hoffen, dass das aufstrebende Gebiet der synthetischen Biologie die 100-jährige sowjetische Wissenschaft der Phagentherapie neu belebt, um Ärzte mit einer wirksamen neuen Waffe gegen Superbugs zu bewaffnen.
"Zuerst waren wir nur aufgeregt, zwei weitere Stämme auf unseren Phagen zu testen", sagt Hatfull. Aber als sein Team nach viralen Raubtieren mit einem Geschmack für Mycobacterium abscessus suchte, wurden aus der Tiefe der Phagenbibliothek heraus vielversprechende Hinweise für die jungen Forscher in seinem Labor gefunden. "Sobald sie Blut im Wasser gerochen hatten, arbeiteten sie unermüdlich daran, dieses Ding von einer Hypothese in etwas zu verwandeln, das wir in eine Kiste stecken und nach London versenden konnten."
Die Forscher der Universität von Pittsburgh haben drei Phagen ausgegraben, die erfolgreich in den weiblichen Stamm von M. abcessus eindringen könnten: Muddy, ZoeJ und BPs. (Da der größte Teil der Hatfull-Phagenbibliothek von Freiwilligen aus der Grundlagenforschung gesammelt und charakterisiert wird, können die Namen ziemlich lustig werden: ChickenNugget, TGIPhriday und IAmGroot gehören zu den jüngsten Ergänzungen.)
Aber Muddy, der 2010 von einem Studenten in Durban, Südafrika, von der Unterseite einer verrottenden Aubergine abgekratzt wurde, war der einzige Phage, der einen sogenannten lytischen Lebenszyklus aufweist. Es entführt die Maschinerie einer Bakterie, um Millionen von Kopien von sich selbst anzufertigen, wobei die Zelle schließlich zerstört und getötet wird. ZoeJ und BPs könnten andererseits in die Bakterien eindringen. Aber als sie dort waren, rollten sie sich einfach in der DNA zusammen und schliefen. Um sie für einen Patienten nützlich zu machen, musste das Hatfull-Team seinen Schlummerknopf in den "Phagenwut" -Modus versetzen, wie es Steffanie Strathdee, Mitautorin von The Perfect Predator, nennt.
Hatfulls Gruppe entfernte mithilfe einer in seinem Labor entwickelten Gentechnik das Repressorgen, das ZoeJ und BPs in das Virus Dreamland schickte. Wenn diese DNA-Fragmente weg sind, können sie jetzt auch Bakterien in die Luft jagen. Und weil die Wissenschaftler keine Gene hinzugefügt hatten, sondern nur einige löschten, unterlagen die Phagen nicht den Vorschriften der Europäischen Union in Bezug auf GVO-Therapeutika. Das Team sah sich weiterhin regulatorischen Hürden gegenüber, einschließlich der Erlaubnis, die nicht genehmigten Phagen als experimentelle Behandlung zu verwenden. Bis Juni hatte das Krankenhaus den Cocktail erhalten und Dosierungen vorbereitet, die in den Arm des Patienten tropfen sollten.
Während ihre Genesung vielleicht bemerkenswert ist, weist Hatfull schnell darauf hin, dass die Behandlung nicht verallgemeinernd ist. Die Phagen wurden auf ein Isolat eines einzelnen M. abcessus-Stammes zugeschnitten; In den meisten anderen Infektionsfällen mit diesem Bakterium funktionieren sie nicht. "Phagen sind ein zweischneidiges Schwert", sagt er. „Ihre enorme Spezifität gibt Ihnen Sicherheit - sie berühren weder menschliche Zellen noch den Rest des Mikrobioms. Aber sie sind so spezifisch, dass Sie eine personalisierte Medizin erhalten, die nicht bei anderen Patienten angewendet werden kann. “
Da sich die globale Krise der Antibiotikaresistenz verschärft, wächst das kommerzielle Interesse an gentechnisch veränderten Phagen als potenzielle Lösung. Im Januar schloss Johnson & Johnson mit Locus Biosciences einen Vertrag über mehr als 818 Mio. USD über die Entwicklung von Crispr-Phagen zur Behandlung von Lungeninfektionen ab. Das Startup arbeitet mit neun anderen Unternehmen in den USA und in Europa zusammen, die derzeit phagenbasierte Therapien entwickeln.
Die Cystic Fibrosis Foundation hat kürzlich 100 Millionen US-Dollar zur besseren Erkennung, Vorbeugung und Behandlung von chronischen Lungeninfektionen zugesagt, die häufig aufgrund der Eskalation von Antibiotika Resistenzen entwickeln. Im Rahmen dieser Bemühungen wird nach Angaben der Organisation die Sicherheit und Wirksamkeit der Phagentherapie erforscht. „Wir sind besonders an Ansätzen interessiert, die einen Weg einschlagen, der das Erreichen regulatorischer Ziele einschließt, damit letztendlich neue Therapien verfügbar sind, die über einzigartige Situationen und Bedingungen hinausgehen“, sagt JP Clancy, Senior Director für klinische Forschung bei CFF.
Solche strengen Prüfungen werden bald stattfinden. Das erste Phagen-Translationsforschungszentrum des Landes, das im vergangenen Jahr an der University of California in San Diego eröffnet wurde, plant derzeit zwei klinische Studien, darunter eine für Patienten mit Mukoviszidose. Es werden 30 Patienten eingeschlossen, wahrscheinlich ab Ende dieses Jahres, und Pseudomonas-kämpfende Phagen getestet, die vom Walter Reed Army Institute of Research in Texas isoliert wurden.
