Stellen Sie sich vor, Sie sind 27 Jahre alt und fühlen sich langsam krank. Sie sind krank genug, um ins Krankenhaus zu gehen, und nach langem Stupsen und Warten auf Laborergebnisse stellen Sie fest, dass Sie HIV-positiv sind. Zwei Wochen später stellen Sie fest, dass dies nicht das Schlimmste ist. Du hast auch Leukämie.
Es wäre auf jeden Fall eine Menge zu unternehmen. Vor allem in China, wo HIV / AIDS stark stigmatisiert ist. Für einen jungen Mann, der dort lebte und dem dies im späten Frühjahr 2016 passierte, gab es einen kleinen, aber signifikanten Silberstreifen für diese doppelte Flut von Diagnosen. Er könnte an der ersten klinischen Studie teilnehmen, in der die Sicherheit der Heilung von Krebs und Infektion in einem einzigen Verfahren mit dem Gen-Editing-Tool Crispr geprüft wird.
Im Juli 2017 sprengten Ärzte in Peking den Patienten mit Chemikalien und Bestrahlung, um sein Knochenmark zu wischen, und machten Platz für Millionen von Stammzellen, die sie dann durch eine intravenöse Infusion in seinen Körper pumpten. Diese neuen Stammzellen, die von einem gesunden Landsmann gespendet wurden, würden die ungesunden Zellen des Patienten ersetzen und hoffentlich seinen Krebs beheben. Aber anders als bei jeder anderen routinemäßigen Knochenmarktransplantation haben die Forscher dieses Mal diese Stammzellen mit Crispr bearbeitet, um ein Gen namens CCR5 zu lähmen, ohne das HIV keine Immunzellen infiltrieren kann.
Jetzt, mehr als zwei Jahre später, ist der Patient bei guter Gesundheit und sein Krebs in voller Remission, wie Forscher heute im New England Journal of Medicine berichten. Die bearbeiteten Stammzellen überlebten und versorgen seinen Körper weiterhin mit allen notwendigen Blut- und Immunzellen, und ein kleiner Prozentsatz von ihnen trägt weiterhin die schützende CCR5-Mutation. Nicht genug, um ihn von HIV geheilt zu haben - er bleibt infiziert und nimmt antiretrovirale Medikamente, um das Virus in Schach zu halten. Experten sagen jedoch, dass die neue Fallstudie zeigt, dass diese Anwendung von Crispr beim Menschen sicher zu sein scheint und das Feld einen Schritt näher an die Entwicklung drogenfreier HIV-Behandlungen heranführt.
"Das Sicherheitsprofil scheint akzeptabel zu sein", schrieb der Krebsforscher Carl June in einem begleitenden Editorial und stellte fest, dass die Bearbeitung präzise zu sein schien und dass die manipulierten Stammzellen keine Immunantwort beim Patienten hervorriefen. June bot eine Einschränkung an, dass der einzelne Patient der Studie nur begrenzte Daten zur Verfügung stellte, auf die er zurückgreifen konnte.
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Erstaunlicher war, wie schnell die Wissenschaft von den ersten Berichten über die Verwendung von Crispr zur Behandlung von HIV-Infektionen bei Mäusen zu Versuchen beim Menschen übergegangen ist: nur zwei Jahre. An der Universität von Pennsylvania leitete June die Arbeit an einer bahnbrechenden Krebstherapie namens CAR-T, bei der Immunzellen genetisch in eine Klonarmee tumorbekämpfender Attentäter umprogrammiert werden. Aber er brauchte fünf Jahre, um von Tierversuchen zu Versuchen mit Menschen überzugehen. In diesem Fall hätten Chinas freizügigere Vorschriften für die biomedizinische Forschung die Arbeit beschleunigt, oder es könnte sein, dass die Gentechnik dem Wettlauf um eine Heilung von HIV / AIDS neuen Schwung verleiht, schrieb er. "In jedem Fall ist der Geist mit der Genom-Bearbeitung aus der Flasche."
Dies ist das erste Mal, dass ein HIV-positiver Patient mit Crispr-bearbeiteten Zellen behandelt wurde. Aber seit mehr als einem Jahrzehnt versuchen Wissenschaftler, Wege zu finden, um CCR5 genetisch zu deaktivieren. Alles begann im Jahr 2007, als ein deutscher Arzt einen 41-jährigen Mann mit HIV / AIDS und Leukämie von seinen antiretroviralen Medikamenten nahm und einen dünnen Schlauch an eine Vene in seiner Brust hakte. Dadurch erhielt der sogenannte Berliner Patient Blutzellen von einem Knochenmarkspender, der eine natürlich vorkommende Mutation namens CCR5 Δ32 aufwies. Ihm fehlte ein Stück DNA, das es einem HIV-Virus letztendlich ermöglicht, in Immunzellen einzudringen. Der Patient überlebte seinen Krebs und wurde die erste (wenn auch nicht mehr die einzige) Person, die als vollständig von HIV / AIDS geheilt gilt.
Bis zu diesem Moment hatten Wissenschaftler nur gehofft, die heimtückische Krankheit durch Medikamente wie PrEP, die die Übertragung einschränken, oder antiretrovirale Behandlungen, die das Immunsystem der Patienten stärken, unter Kontrolle zu bringen. Der Berliner Patient ließ sie glauben, dass eine vollständige Virusvernichtung tatsächlich möglich sei.
Seine Geschichte hat Labors und Unternehmen auf der ganzen Welt dazu angeregt, dies mit Gentechnik zu tun. Das kalifornische Unternehmen Sangamo Therapeutics startete 2009 die ersten Versuche zur Bearbeitung von Genen beim Menschen zur Behandlung von HIV mit einer älteren Technologie, den Zinkfinger-Nukleasen. Diese Versuche, die die T-Zellen einer Person bearbeiten, haben einige begrenzte Erfolge hervorgebracht.
Wie viele behaupten, besteht ein besserer Ansatz darin, die Zellen, die T-Zellen (und alle anderen Blut- und Immunzellen) bilden, tief in den Knochen einer Person zu bearbeiten. Bekannt als hämatopoetische Stammzellen, neigen sie dazu, resistenter gegen das Editieren zu sein und erfordern ein höheres Risiko und Unbehagen, um abgegeben zu werden. Wenn Sie jedoch erfolgreich sind, können Sie einem Patienten eine lebenslange Versorgung mit HIV-immunem Blut und Immunzellen bieten. Das scheint Crispr zu bieten.
Das chinesische Forscherteam, das die jüngste Studie durchgeführt hatte, hatte zuvor Crispr-editierte humane CCR5-Mutantenzellen in Mäuse transplantiert, wodurch diese resistent gegen HIV-Infektionen wurden. Im Frühjahr 2017 registrierten sie einen kleinen menschlichen Prozess, der im Krankenhaus 307 der Volksbefreiungsarmee in Peking durchgeführt werden sollte. Laut Hongkui Deng, Direktor des Stammzellforschungszentrums der Peking-Universität und einer der Mitautoren der Studie, haben die Forscher bisher nur einen einzigen Patienten angemeldet und behandelt. Deng erwartet jedoch eine Ausweitung der Studie, sobald sie die Effizienz ihrer Technik verbessert.
Um die Spenderstammzellen zu bearbeiten, steckte Dengs Team sie in ein Gerät, das einen leichten Stromschlag ausübt. Auf diese Weise können die Crispr-Komponenten - ein DNA-Hackenzym und GPS-Anleitungen, die angeben, wo geschnitten werden soll - durch die Zellmembran gleiten und arbeiten. Dieser Ansatz minimiert potenzielle Fehler, die als Off-Target-Effekte bezeichnet werden, da Crispr nur für einen kurzen Zeitraum in den Zellen vorhanden ist. Es bedeutet aber auch, dass nicht alle Zellen bearbeitet werden.
In einer idealen Welt würden beide Kopien des CCR5-Gens in alle 163 Millionen Stammzellen gerissen, die sie aus dem Knochenmark des Spenders isoliert hatten. Das würde nachbilden, was der Berliner Patient von seinem Spender erhalten hat. Was die Forscher stattdessen bekamen, war viel niedriger. Nach der Transplantation trugen nur zwischen 5, 2 und 8, 3 Prozent der Knochenmarkszellen des Patienten mindestens eine Kopie des CCR5-Edits. (Die Autoren der Studie gaben nicht an, bei wie vielen Zellen beide Kopien gegenüber einer Kopie bearbeitet wurden.)
Diese Zahl blieb in den 19 Monaten, in denen Forscher den Patienten bisher verfolgt haben, mehr oder weniger stabil. Die fragwürdigere Frage ist jedoch, ob die T-Zellen im Blut des Patienten auch den Schnitt behalten. In der spezifischen Art von T-Zellen, die HIV verwendet, um das Immunsystem zu infiltrieren, war die gebrochene Version von CCR5 nur in etwa 2 Prozent von ihnen vorhanden.
"Das lässt viel Raum für Verbesserungen", sagt Paula Cannon, eine molekulare Mikrobiologin, die an der Keck School of Medicine der University of Southern California HIV und Gen-Editing studiert. "Auf diesen Ebenen ist nicht zu erwarten, dass die Zellen eine starke Wirkung gegen das Virus haben."
Eine andere klinische Studie, die von der Stadt der Hoffnung in Los Angeles durchgeführt wird, untersucht die Verwendung von Zinkfingernukleasen, um die hämatopoetischen Stammzellen von HIV-positiven Menschen zu bearbeiten Bisher wurden sechs Patienten behandelt, und nach 500 Tagen trugen erneut nur etwa 2 bis 4 Prozent der Zellen die Mutation, wie auf einer HIV / AIDS-Konferenz im vergangenen Monat in Seattle bekannt gegeben wurde.
„Letztendlich kommt es auf die Bearbeitungseffizienz an. Das ist derzeit die größte Herausforderung “, sagt Rowena Johnston, Vizepräsidentin und Forschungsdirektorin von amfAR, der Stiftung für AIDS-Forschung. Seit 2010 hat die Organisation fast 65 Millionen US-Dollar an Forscher vergeben, die an Strategien zur Heilung von HIV / AIDS, einschließlich der Bearbeitung von Genen, arbeiten. "Crispr sieht momentan mit Sicherheit wie die Zukunft aus, daher bin ich sehr interessiert, dass diese Forscher beschlossen haben, in diese Richtung zu gehen."
