Als der Immunologe De'Broski Herbert von der University of Pennsylvania tief in die Lunge von Mäusen blickte, die mit Influenza infiziert waren, glaubte er, Dinge zu sehen. Er hatte eine seltsam aussehende Zelle mit einem markanten Netz von Vorsprüngen wie Dreadlocks auf einem birnenförmigen Körper gefunden, die mit Geschmacksrezeptoren übersät war. Er erinnerte sich, dass es wie eine Büschelzelle aussah - ein Zelltyp, der am häufigsten mit der Auskleidung des Darms in Verbindung gebracht wird.
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Aber was würde eine mit Geschmacksrezeptoren bedeckte Zelle in der Lunge tun? Und warum ist es dort nur als Reaktion auf eine schwere Influenza aufgetreten?
Herbert war nicht allein in seiner Verwirrung über diese mysteriöse und wenig erforschte Gruppe von Zellen, die an unerwarteten Orten auftauchen, von der Thymusdrüse (einer kleinen Drüse in der Brust, in der sich gegen Krankheitserreger kämpfende T-Zellen entwickeln) bis zur Bauchspeicheldrüse. Wissenschaftler beginnen sie erst zu verstehen, aber es wird allmählich klar, dass Büschelzellen ein wichtiger Knotenpunkt für die Abwehrkräfte des Körpers sind, gerade weil sie mit dem Immunsystem und anderen Gewebesätzen kommunizieren können und weil ihre Geschmacksrezeptoren es ihnen ermöglichen, sich zu identifizieren Bedrohungen, die für andere Immunzellen noch unsichtbar sind.
Forscher auf der ganzen Welt verfolgen die uralten evolutionären Wurzeln, die Geruchs- und Geschmacksrezeptoren (zusammenfassend als chemosensorische Rezeptoren oder Nährstoffrezeptoren bezeichnet) mit dem Immunsystem gemeinsam haben. Eine Fülle von Arbeiten in den letzten Jahren zeigt, dass sich ihre Wege weitaus häufiger kreuzen als erwartet, und dass dieses chemosensorisch-immunologische Netzwerk nicht nur bei Infektionen, sondern auch bei Krebs und zumindest einigen anderen Krankheiten eine Rolle spielt.
Laut Richard Locksley, Immunologe bei UCSF, hilft dieses System dabei, systematisch auf potenzielle Gefahren im gesamten Körper zu reagieren. Forschungen, die sich auf die Wechselwirkungen der Büschelzellen konzentrieren, könnten einen Einblick in die Funktionsweise von Organsystemen geben. Er beschreibt die Aussichten, was aus den Studien dieser Rezeptoren und Zellen kommen könnte, als "aufregend", warnt jedoch davor, dass "wir noch in den Anfängen sind", es herauszufinden.
Nicht nur Geschmacks- und Geruchsrezeptoren
Eine der grundlegenden Herausforderungen des Lebens besteht darin, Lebensmittel zu finden, die gut zu essen sind, und Lebensmittel zu meiden, die nicht zu essen sind. Außerhalb unserer modernen Welt vorverpackter Lebensmittel in den Regalen von Lebensmittelgeschäften ist dies eine gefährliche Aufgabe. Das Ausnutzen einer neuen Art von Nahrung könnte den Unterschied zwischen Hunger und Überleben bedeuten, oder es könnte einen frühen Tod aufgrund einer versehentlichen Selbstvergiftung bedeuten. Chemosensorische Rezeptoren helfen uns, diese Unterscheidung zu treffen. Sie sind so wichtig, dass sogar einzellige Bakterien wie Escherichia coli einen Typ dieses Rezeptors tragen.
Trotz der nahezu universellen Verwendbarkeit dieser Rezeptoren und ihrer zentralen Bedeutung für das Überleben entdeckten die Wissenschaftler erst 1991 die große Familie der Gene, die für Geruchsrezeptoren kodieren, und die für Geschmacksrezeptoren, die im Jahr 2000 folgten. (Die Entdeckung der Geruchsrezeptoren brachte die Forscher Richard Axel und Linda Buck erhielten 2004 einen Nobelpreis.) Geruchsrezeptoren und Geschmacksrezeptoren für Bitter, Süß und Umami (herzhaft) gehören zu einer großen Familie von Proteinen, die als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (oder GPCRs) in Zellmembranen eingebettet sind. Obwohl die genauen Details von Rezeptor zu Rezeptor variieren, löst ein GPCR, wenn er an das richtige Molekül bindet, eine Signalkaskade in der Zelle aus. Diese Kaskade bewirkt, dass Geschmacks- und Geruchsrezeptoren in Mund und Nase ausgelöst werden, und ermöglicht es uns, alles zu erkennen, von der reichen Süße eines Schokoladenkekses bis zum nasenfaltenhaften Gestank eines vorbeiziehenden Stinktiers.
Die Entdeckungen dieser Rezeptoren waren bedeutende, bahnbrechende Fortschritte, sagt Jennifer Pluznick, Physiologin an der Johns Hopkins University. Ihrer Ansicht nach begründete die Bezeichnung als Geruchs- und Geschmacksrezeptoren und nicht als chemosensorische Rezeptoren die Idee, dass sie spezifisch und ausschließlich in Bezug auf Geruch und Geschmack funktionieren. Wenn Wissenschaftler Anzeichen für diese Rezeptoren in Zellen außerhalb von Nase und Mund fanden, war es einfach, sie als Fehler oder Anomalien abzubuchen. Sie selbst war schockiert, einen olfaktorischen Rezeptor namens Olfr78 in Nierenzellen zu finden, über den sie 2009 berichtete.
Dies war nicht das erste Mal, dass diese Rezeptoren in unerwarteten Geweben auftauchten. Zum Beispiel hat die Biochemikerin Soraya Shirazi-Beechey von der Universität Liverpool im Jahr 2005 in einem in Biochemical Society Transactions veröffentlichten Artikel gezeigt, dass Geschmacksrezeptoren sowohl im Dünndarm als auch im Mund zu finden sind. Ihre Anwesenheit war überraschend, aber es machte einen gewissen Sinn, dass der Darm einen Geschmacksrezeptor verwenden könnte, um die Nahrung zu überwachen, die er verdaute.
Im Jahr 2010 berichtete das Labor von Stephen Liggett, der damals an der University of Maryland School of Medicine war, dass glatte Muskeln in den Atemwegen der Lunge Rezeptoren für bitteren Geschmack ausdrücken. Darüber hinaus zeigten sie, dass diese Rezeptoren an einer Dilatationsreaktion der Atemwege beteiligt waren, die zur Beseitigung von Verstopfungen beitrug.
Rezeptoren für Süße tauchten auch in den Zellen auf, die die Atemwege auskleiden. Im Jahr 2012 fand eine Forschungsgruppe unter der Leitung von Herberts Kollegen Noam Cohen an der Universität von Pennsylvania heraus, dass der Zucker, der den Atemwegserreger Pseudomonas aeruginosa umhüllt, diese Rezeptoren aktiviert und die Zellen dazu veranlasst, ihre haarähnlichen Zilien schneller zu schlagen, ein Prozess, der wegfegen kann eindringende Bakterien und verhindern Infektionen.
In der Zwischenzeit hatten Pluznick und ihre Kollegen die Rolle des Olfr78-Rezeptors in den Nieren weiter untersucht. Sie haben 2013 gezeigt, dass es auf Moleküle reagiert, die von Darmmikroorganismen ausgeschieden werden, und dass Signale aus dieser Reaktion dazu beigetragen haben, die Nierensekretion des Hormons Renin zu steuern, das den Blutdruck reguliert. „Andere Labors, die ähnliche Dinge in anderen Geweben fanden, waren sehr ermutigend und sehr aufregend“, sagt Pluznick.
Diese Studien und ein Strom von anderen aus Labors auf der ganzen Welt trieben die Botschaft nach Hause, dass diese scheinbar verlegten Geruchs- und Geschmacksrezeptoren wichtige und oft lebenswichtige Funktionen erfüllen. Und ein Thema, das vielen dieser Funktionen gemeinsam war, war, dass die chemosensorischen Rezeptoren das Gewebe häufig auf das Vorhandensein und den Zustand von Mikroben im Körper aufmerksam zu machen schienen. Im Nachhinein war diese Anwendung für die Rezeptoren sehr sinnvoll. Zum Beispiel, wie Herbert bemerkt, gibt die Fähigkeit, winzige Spuren von Krankheitserregern zu „schmecken“und zu „riechen“, dem Körper mehr Chancen, auf Infektionen zu reagieren, bevor Mikroben die Abwehrkräfte des Wirts überwältigen.
Ein Job für Büschelzellen
In Forschertests für chemosensorische Rezeptoren in Geweben im gesamten Körper war ein Zelltyp, der immer wieder auftauchte, eine relativ seltene, weitgehend nicht untersuchte, sogenannte Tuft-Zelle. Büschelzellen waren der Wissenschaft seit Mitte der 1950er Jahre bekannt, als mikroskopische Untersuchungen sie in der Auskleidung praktisch aller Organe des Körpers fanden, einschließlich des Darms, der Lunge, der Nasenwege, der Bauchspeicheldrüse und der Gallenblase. Der Verlauf eines halben Jahrhunderts hatte jedoch zu keinem besseren Verständnis der Wirkungsweise von Büschelzellen geführt. Die weitere Entdeckung von Geschmacksrezeptoren an vielen Büschelzellen vertiefte das Rätsel: Angesichts ihrer Lage im Körper haben sie sicherlich nicht zu unserem Geschmackssinn beigetragen.
Als Postdoc an der Harvard University im Labor von Wendy Garrett faszinierte Michael Howitt 2011 Tuftzellen, insbesondere solche, die sich im Darm befinden. "Es waren diese wirklich faszinierenden, seltsamen Zellen, die in Bezug auf die normale Physiologie keine eindeutige Funktion hatten", sagt Howitt, der heute Immunologe an der Stanford University ist. Er machte sich daran, die Funktion der rätselhaften Zellen zu lernen, und bekam schließlich seine Antwort - durch eine unerwartete Entdeckung, an der das Mikrobiom der Maus beteiligt war.
Da einige Studien auf eine Verbindung zwischen Geschmacksrezeptoren und Immunfunktion hindeuteten, fragte sich Howitt, ob die Rezeptor-besetzten Büschelzellen im Darm möglicherweise auf die Mikrobiompopulation der im Darm lebenden Bakterien reagieren. Um dies herauszufinden, wandte er sich einem Mäusestamm zu, den andere Harvard-Forscher gezüchtet hatten, um eine Vielzahl von bakteriellen Krankheitserregern zu vermeiden.
Als er eine kleine Probe des Darmgewebes der Mäuse untersuchte, stellte Howitt überraschenderweise fest, dass sie die 18-fache Anzahl der zuvor gemeldeten Tuftzellen aufwiesen. Bei genauerem Hinsehen stellte er fest, dass die Mäuse mehr Protozoen im Darm hatten als erwartet - insbesondere einen gewöhnlichen einzelligen Parasiten namens Tritrichomonas muris.
Howitt erkannte, dass T. muris keine zufällige Infektion war, sondern ein normaler Bestandteil des Mikrobioms bei Mäusen - etwas, über das weder er noch Garrett viel nachgedacht hatten. „Wir haben keine Protozoen gesucht“, fügt Howitt hinzu. "Wir haben uns auf Bakterien konzentriert."
Um die Beziehung zwischen dem Vorhandensein der Protozoen und der erhöhten Anzahl von Tuftzellen zu bestätigen, bestellte Howitt einen weiteren Satz ähnlich pathogenfreier Mäuse bei einer anderen Zuchteinrichtung und fütterte sie mit einem Teil des protozoenreichen Darminhalts der Harvard-Mäuse. Die Anzahl der Büschelzellen in den neuen Mäusen stieg an, als die Parasiten auch ihren Darm besiedelten.
Die Ergebnisse von Howitt waren bedeutsam, weil sie auf eine mögliche Rolle für Büschelzellen in der Abwehr des Körpers hinwiesen - eine, die eine auffällige Lücke im Verständnis der Immunologen füllen würde. Die Wissenschaftler verstanden einiges darüber, wie das Immunsystem Bakterien und Viren in Geweben erkennt. Sie wussten jedoch weit weniger darüber, wie der Körper invasive Würmer, parasitäre Protozoen und Allergene erkennt, die alle sogenannte Typ-2-Immunantworten auslösen. Die Arbeiten von Howitt und Garett deuteten darauf hin, dass Büschelzellen als Wachposten fungieren könnten, indem sie ihre reichlich vorhandenen chemosensorischen Rezeptoren verwenden, um die Anwesenheit dieser Eindringlinge herauszuspüren. Wenn etwas nicht stimmt, können die Büschelzellen Signale an das Immunsystem und andere Gewebe senden, um eine Reaktion zu koordinieren.
Zur gleichen Zeit, in der Howitt arbeitete, untersuchten Locksley und sein Postdoc Jakob von Moltke (der jetzt sein eigenes Labor an der University of Washington leitet) einige der chemischen Signale (Zytokine), die an diesem Befund beteiligt waren, aus einer anderen Richtung Allergien. Locksley hatte eine Gruppe von Zellen entdeckt, die als Gruppe-2-angeborene lymphoide Zellen (oder ILC2s) bezeichnet werden und diese Zytokine ausscheiden. Er fand heraus, dass ILC2s Zytokine freisetzen, nachdem sie ein Signal von einer Chemikalie namens IL-25 erhalten haben. Locksley und von Moltke verwendeten eine fluoreszierende Markierung, um Darmzellen zu markieren, die IL-25 produzierten. Die einzigen Zellen, die in ihren Experimenten rot leuchteten, waren Tuftzellen.
Locksley hatte kaum etwas von ihnen gehört. "Sogar Lehrbücher der [Magen-Darm-] Medizin hatten keine Ahnung, was diese Zellen taten", sagt er.
Die Artikel von Howitt-Garrett und Locksley-von Moltke waren in der Wissenschaft bzw. in der Natur prominent vertreten. Zusammen mit einem dritten Artikel in Nature von Philippe Jay vom Institut für funktionelle Genomik am Nationalen Zentrum für wissenschaftliche Forschung in Frankreich und seinen Kollegen lieferten diese Studien die erste Erklärung für die Wirkungsweise von Büschelzellen: Sie erkennen Parasiten anhand eines kleinen Moleküls Succinat genannt, ein Endprodukt des Parasitenstoffwechsels. Sobald Succinat an eine Tuftzelle gebunden ist, löst es die Freisetzung von IL-25 aus, wodurch das Immunsystem auf das Problem aufmerksam gemacht wird. Als Teil der Abwehrkaskade hilft IL-25 auch, die Schleimproduktion durch nahegelegene Becherzellen zu initiieren, und löst Muskelkontraktionen aus, um die Parasiten aus dem Darm zu entfernen.
Zum ersten Mal hatten Biologen mindestens eine Erklärung dafür gefunden, was Tuftzellen tun. Vorher "haben die Leute sie einfach ignoriert oder gar nicht gemerkt, dass sie dort waren", sagt Megan Baldridge, Molekulare Mikrobiologin an der Washington University in St. Louis.
So bahnbrechend diese drei Studien auch waren, die Arbeit konzentrierte sich auf Darmzellen. Zunächst wusste niemand, ob die an anderer Stelle im Körper auftretenden Büschelzellen dieselbe antiparasitäre Rolle spielen. Bald begannen die Antworten einzutreten, und es wurde klar, dass Büschelzellen mehr als nur auf Succinat reagieren und mehr als nur dazu beitragen, die Eindringlinge des Körpers abzuwehren. Im Thymus (einem kleinen kugelförmigen Außenposten des Immunsystems, der sich hinter dem Brustbein befindet) helfen Büschelzellen, den reifen T-Zellen des Immunsystems den Unterschied zwischen Selbstproteinen und Nicht-Selbstproteinen beizubringen. Kathleen DelGiorno, heute Mitarbeiterin am Salk Institute for Biological Studies, hat gezeigt, dass Büschelzellen durch die Erkennung von Zellverletzungen zum Schutz vor Bauchspeicheldrüsenkrebs beitragen können. In Cohens Studien über chronische Nasen- und Nasennebenhöhleninfektionen entdeckte er, dass die Erkennung bakterieller Krankheitserreger wie Pseudomonas aeruginosa durch Rezeptoren für Bitterstoffe auf Büschelzellen dazu führt, dass benachbarte Zellen mikrobenabtötende Chemikalien auspumpen.
Als Lungenbiologe und Kollege von Herbert an der University of Pennsylvania verfolgte Andrew Vaughan diese Entdeckungen mit Interesse. In vielen Fällen schienen die Büschelzellen eng mit dem als Entzündung bekannten Teil der Immunantwort verbunden zu sein. Vaughan untersuchte, wie sich Gewebe tief in der Lunge nach einer durch das Grippevirus verursachten Entzündung selbst repariert. Nachdem er einige der neuen Erkenntnisse gelesen hatte, begann Vaughan sich zu fragen, ob Tuftzellen an der Heilung der Lunge von Influenza beteiligt sein könnten. Er und Herbert infizierten Mäuse mit dem Influenzavirus und suchten in den Lungen von Patienten mit schweren Symptomen nach Anzeichen von Tuftzellen.
"Sicher genug, sie waren überall", sagt Vaughan. Die Büschelzellen tauchten jedoch erst nach einer Influenza-Infektion auf, was Vaughan zu der Annahme verleitete, dass er und Herbert "im Grunde genommen einen Zelltyp sehen, bei dem es nicht sein sollte". Obwohl er nicht genau weiß, warum diese Ausbreitung von Büschelzellen nach der Grippe geschieht Vaughan spekuliert, dass dies ein Aspekt des Versuchs des Körpers sein könnte, Schäden durch das Virus als Teil der breiteren Immunantwort vom Typ 2 zu reparieren.
Die Forscher wissen noch nicht, was die Büschelzellen in der Lunge tun oder was sie wahrnehmen, aber Herbert glaubt, dass ihre Fähigkeit, die Umgebung für verschiedene Verbindungen ständig zu "schmecken", eine wichtige Möglichkeit für den Körper ist, auch auf winzige Minuten zu reagieren Bedrohungen.
Die Büschelzelle, sagt Herbert, spürt ständig die Stoffwechselprodukte auf, die in Mikroumgebungen im Körper vorhanden sind. „Sobald einige dieser Stoffwechselprodukte aus dem Ruder gelaufen sind … bam! Büschelzellen können es erkennen und reagieren, wenn etwas nicht stimmt. “
Neu entdeckte Verbindungen zwischen Büschelzellen und dem Immun- und Nervensystem liefern weitere Beweise dafür, dass chemosensorische Rezeptoren Mehrzweckwerkzeuge wie Schweizer Taschenmesser sind, deren Funktionen sich über Geschmack und Geruch hinausentwickeln. Es ist jedoch nicht klar, welche Funktion sich zuerst entwickelt hat oder ob sie sich alle gleichzeitig entwickelt haben, sagt Howitt. Nur weil die Wissenschaftler zuerst bemerkten, dass Rezeptoren auf der Zunge „schmecken“, heißt das nicht, dass dies die Reihenfolge ist, in der sie sich entwickelt haben.
Tatsächlich deutet eine vorläufige Studie an Ratten darauf hin, dass sich die Immunfunktionen der Rezeptoren möglicherweise zuerst entwickelt haben. Zwei Gruppen von Immunzellen, die als Monozyten und Makrophagen bekannt sind, verwenden Formylpeptidrezeptoren auf ihren Membranen, um chemische Hinweise von Krankheitserregern zu erkennen, und eine Gruppe von Schweizer Wissenschaftlern zeigte, dass Ratten dieselben Rezeptoren verwenden, um Pheromongerüche zu erkennen. Diese Tatsachen legen nahe, dass die Vorfahren der Ratten zu irgendeinem Zeitpunkt in der Geschichte Duftrezeptoren aus den immunologischen Molekülen herstellten. Die Evolutionsgeschichte anderer Gruppen von Geruchs- und Geschmacksrezeptoren muss erst noch entschlüsselt werden.
Wie auch immer ihre Geschichte aussieht, Wissenschaftler sagen heute, dass eine wichtige Rolle dieser Rezeptoren darin besteht, die Moleküle in unserem Körper zu überwachen, sie zu schmecken und auf Anzeichen dafür zu riechen, dass sie möglicherweise von einem Krankheitserreger stammen. Dann kann der Körper mit Hilfe von Büschelzellen und anderen Teilen des Immunsystems die Eindringlinge abwehren, bevor sie Fuß gefasst haben. Vaughan warnte jedoch davor, dass das plötzliche Auftreten von Büschelzellen in Geweben wie der Lunge, in denen sie nicht immer vorhanden sind, auch eigene Pathologien verursachen könnte.
