Adaptiert aus dem Buch Der Durchbruch: Immuntherapie und der Kampf gegen den Krebs von Charles Graeber.
Der Zufall begünstigt den vorbereiteten Geist. -Louis Pasteur
James Allison sieht aus wie eine Mischung aus Jerry Garcia und Ben Franklin, und er ist beides, ein Ikonoklastiker und Musiker, der für gute Zeiten und großartige Leistungen bekannt ist. Er geht auch nicht immer ans Telefon, besonders wenn der Anruf um 5 Uhr morgens von einer unbekannten Nummer eingeht.
Als das Nobelpreiskomitee vor einigen Wochen versuchte, Allison zu erreichen, um ihm mitzuteilen, dass er den Nobelpreis für Medizin 2018 erhalten hatte, ignorierte Allison die Aufforderung. Endlich, um 5.30 Uhr, wählte sich Allisons Sohn in eine vertraute Nummer ein, um die Nachrichten zu übermitteln. Die Anrufe wurden seitdem nicht beendet.
Allisons Durchbruch war die Entdeckung eines geheimen Händedrucks, den Krebs nutzt, um das Immunsystem zu umgehen, und ein Mittel, um diesen Händedruck zu blockieren - was das Nobel-Komitee als "Meilenstein in unserem Kampf gegen Krebs" bezeichnete, der "die Krebsbehandlung revolutioniert hat Dies verändert die Art und Weise, wie wir mit Krebs umgehen können, grundlegend. “(Allison war Mitempfängerin von Tasuku Honjo von der Universität Kyoto.) Fortschritte bei Krebs werden in der Regel in Schritten von jeweils 50 Jahren erzielt. Die Wissenschaft, mit deren Hilfe Allison und Honjo die Krebsimmuntherapie vorangebracht haben, hat scheinbar über Nacht einen Generationssprung gemacht.
Bis vor kurzem hatten wir drei Hauptmethoden zur Behandlung von Krebs. Wir werden seit mindestens 3.000 Jahren operiert. Wir haben die Strahlentherapie 1896 hinzugefügt. 1946 führte die chemische Kriegsforschung zur Verwendung eines Senfgasderivats zur Abtötung von Krebszellen. Diese Gifte waren die Grundlage für die Chemotherapie.
Schätzungen zufolge können diese Techniken zum Schneiden, Verbrennen und Vergiften derzeit etwa die Hälfte der Menschen heilen, die an der Krankheit leiden. Und das ist bemerkenswert, eine echte medizinische Leistung. Aber das lässt die andere Hälfte der Krebspatienten. Allein in den USA waren im vergangenen Jahr fast 600.000 Menschen an der Krankheit gestorben.
Der Kampf war nie fair. Wir haben einfache Drogen gegen kreative, mutierende Versionen unserer eigenen Zellen ausprobiert, versucht, die schlechten zu töten, die guten zu schonen und uns dabei krank zu machen. Und das machen wir schon sehr lange.
Aber jetzt haben wir einen neuen und ganz anderen Ansatz hinzugefügt - einen, der nicht direkt auf Krebs, sondern auf das Immunsystem einwirkt. Und das ist der Durchbruch.
Das Immunsystem hat sich in über 500 Millionen Jahren zu einer personalisierten und hochwirksamen natürlichen Abwehr gegen Krankheiten entwickelt. Es ist eine komplexe Biologie mit einer scheinbar einfachen Mission: Alles zu finden und zu zerstören, was nicht in unserem Körper sein soll.
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Hunderte Millionen von Immunzellen zirkulieren im Körper und suchen und zerstören Invasoren, die uns krank machen, und Körperzellen, die infiziert, mutiert oder defekt sind - Zellen wie Krebs.
Was die Frage aufwirft: Warum kämpft das Immunsystem nicht bereits gegen Krebs, so wie es auch gegen Erkältungen kämpft?
Seit mehr als 100 Jahren beschäftigen sich medizinische Forscher mit dieser Frage. Die meisten kamen zu dem Schluss, dass Immunsystem und Krebs einfach nichts zu sagen hatten. Das Argument war, dass Krebs, da er eine normale Körperzelle ist, zu viel von uns ist, um jemals eine Immunantwort auszulösen. Die Krebsimmuntherapie wurde als kuriose, wenn auch vereinfachende Idee verurteilt, die auf großen Hoffnungen und schlechter Wissenschaft beruhte. Aber trotz des wachsenden Spottes der größeren wissenschaftlichen Gemeinschaft und der schwindenden Forschungsgelder glaubten eine Handvoll Immuntherapieforscher weiter - und suchten zehn Jahre lang nach dem fehlenden Teil des Puzzles für die Krebsimmunität, einem Faktor, der das Immunsystem daran hinderte Krebszellen erkennen und angreifen.
Der Einsatz hätte nicht höher sein können. Wenn ein solches fehlendes Stück gefunden werden könnte, würde es unser wissenschaftliches Verständnis von uns selbst und der Krankheit radikal verändern und möglicherweise die Medizin in einem Ausmaß revolutionieren, wie es seit der Erfindung der Impfstoffe nicht mehr möglich war. Es könnte uns ermöglichen, unser Immunsystem endlich zu entfesseln und Krebs so zu erkennen und anzugreifen, wie er andere Krankheiten verursacht. Es könnte sogar einen neuen Weg zur Heilung ebnen. Für die zig Millionen Menschen, bei denen jedes Jahr Krebs diagnostiziert wurde, war es buchstäblich eine Frage von Leben und Tod, nach dem fehlenden Teil des Krebsimmunitäts-Puzzles zu suchen.
Aber trotz des gelegentlichen Schimmerns in der Dunkelheit hatten Generationen von Forschern versucht, diesen fehlenden Faktor zu finden, und ihn nicht gefunden. Niemand konnte mit Sicherheit sagen, dass es ein solches Stück gab. Und sicherlich hätte niemand gedacht, dass es von einem hartnäckigen, Mundharmonikaspielenden Texaner entdeckt werden würde, der nicht einmal danach gesucht hatte.
Die Zeitspanne zwischen 1965 und 1973 war ein Höhepunkt, wenn man jung und musikalisch in Austin war, als die kleine Universitätsstadt gerade anfing, sich in die Technologie- und Freak-Hauptstadt eines Cowboy-Staates zu verwandeln - Texas genug für zwei Schritte, Hippie genug für etwas Es war steinig und klug genug, um in den neu verlegten Technologiemühlen von Texas Instruments, Motorola und IBM zu arbeiten. Jim Allison passte genau hinein.
Er war aus seiner Heimatstadt Alice, Texas, herausgewachsen, als die örtliche Highschool keinen fortgeschrittenen Biologieunterricht anbot, der es wagte, Charles Darwin zu erwähnen. Er wandte sich den Fernkursen der University of Texas in Austin zu. und nach seinem Abschluss schrieb er sich in Vollzeit ein, ein 17-jähriger, der wie sein Vater ein Landarzt sein muss. Damals war der Nobelpreis für Medizin 2018 für den jungen Texaner noch nicht einmal ein Kinderspiel.
Wenn man in Austin Bier verkauft und eine Fläche hat, auf die man einen Barhocker stellen kann, ist man ein Musikclub, und Jim Allison spielt die Blues-Harfe so gut, dass er gefragt ist. Er konnte bei den Honky-Tonks in der Stadt sitzen oder für Lone Stars in Luckenbach spielen, wo die neue Generation von Outlaw-Country-Spielern wie Willie Nelson und Waylon Jennings durch die Welt streifte. Auf jeden Fall hat es viel Spaß gemacht; unterdessen erwies sich premed nicht als so interessant. Allison fühlte sich nicht dazu hingezogen zu merken, was andere herausgefunden hatten. Er wollte sich mit Fähigkeiten ausrüsten, um die Suche selbst durchzuführen, und wechselte daher 1965 die Spur und tauschte das Auswendiglernen gegen ein Labor aus, um mit Enzymen zu promovieren.
Enzyme sind natürliche organische Chemikalien, die etwas bewirken. Die Enzyme, die Allison untersuchte, bauten zufällig eine Chemikalie ab, die eine Art Mausleukämie auslöste. Injizieren Sie einer Maus dieses spezifische Enzym und das Enzym zerstört den Krebsbrennstoff. Sein Ziel war es, die Biochemie herauszufinden, wie diese Enzyme ihre Arbeit erledigten.
In dem Experiment wurde der Tumor nekrotisch und "verschwand", als das Enzym ihm schließlich den gesamten Treibstoff raubte. Allison wollte wissen, wohin er ging. Sagt Allison. Seine Neugier führte ihn zu seinem ersten Blick auf eine Biologie, die er schließlich neu definieren würde, und zu den ersten zarten Schritten in Richtung eines Generationsdurchbruchs im Kampf gegen Krebs.
Allison kannte die Krankheit genau. Er war noch ein Kind gewesen, als er seine Mutter verloren hatte, hatte ihre Hand gehalten, als sie ging, ohne zu wissen, was die Krankheit war oder warum sie Verbrennungen hatte, nur zu wissen, dass sie weg war. Er würde irgendwann den größten Teil seiner Familie auf diese Weise verlieren, und obwohl er es niemals laut aussprechen und es nicht einmal für sich selbst aussprechen würde, wäre es im Hinterkopf immer das einzig mögliche, praktische, Krebs zu töten Ergebnis seiner sonst reinen wissenschaftlichen Forschung. Allison würde seiner Neugier folgen wie ein Nordstern, der Jahrzehnte wanderte, aber die ganze Zeit nach Hause fuhr.
Die toten Tumoren in seinen Mäusekäfigen waren natürlich nicht einfach durch Magie verschwunden - es war Biologie. Der menschliche Körper wirft alte, tote Zellen (eine Masse, die ungefähr unserem Körpergewicht entspricht) ab, wie Bäume Blätter abwerfen, und das im Wesentlichen aus demselben Grund. Der Prozess (im Griechischen „Apoptose“genannt, um „wegzufallen“) ermöglicht, dass frische Tochterzellen ihren Platz einnehmen. Der Frühjahrsputz wird von hungrigen, blöden Pac-Man-Zellen in unserem Blut durchgeführt - Teil einer 500 Millionen Jahre alten persönlichen Abwehrkraft, die Allison in seinen Lehrbüchern als angeborenes Immunsystem bezeichnet.
Noch heute sind Aspekte unseres Immunsystems ein Rätsel, aber als Allison seine Studien begann, war es noch nicht einmal erforscht worden, eine Art Tiefsee-Ökosystem im menschlichen Körper. "Neue" Aspekte des Immunsystems, wie die Jäger-Killer-T-Zellen, waren noch kaum zu sehen (Allison 's College-Professor hielt sie für "zu seltsam", um überhaupt existieren zu können). Einige der älteren Aspekte der Abwehrkräfte in unserem Blutkreislauf, insbesondere die des angeborenen Immunsystems, wurden herausgearbeitet. Dies funktioniert bei Meeresschwämmen ähnlich wie bei Menschen.
Die alten Spieler des angeborenen Immunsystems sind charismatisch und täuschend einfach. Sie sind auch groß genug, um gesehen zu werden, wie sie unter dem Mikroskop wackeln und essen. Dazu gehören amöbenähnliche Zellen, die sich gut zwischen Körperzellen drücken und unseren Umkreis patrouillieren können (innen und außen haben wir eine Fläche, die größer ist als ein Doppel-Tennisplatz), nach Dingen suchen, die nicht vorhanden sein sollten, und sie töten.
Einige der angeborenen Immunzellen sind kleine, kluge Patrouillen, die als dendritische Zellen bezeichnet werden. Andere sind ähnlich aussehende, aber größere blöde Charaktere, die als Makrophagen bezeichnet werden (wörtlich „große Esser“). Das meiste, was sie essen, sind diese Körperzellen im Ruhestand - normale Zellen, die ihr Verfallsdatum erreicht haben und sich durch Apoptose höflich selbst zerstört haben. Sie essen auch böse Jungs.
Makrophagen haben die angeborene Fähigkeit, einfache Eindringlinge zu erkennen. Die meisten sind die üblichen Krankheitsverdächtigen - Bakterien, Pilze, Parasiten und Viren, die sich seit Jahrtausenden gemeinsam mit uns entwickelt haben. Diese fremden oder "Nicht-Selbst" -Zellen sind als fremd erkennbar, weil sie anders aussehen - das heißt, der Fingerabdruck chemischer Anordnungen von Proteinen auf ihrer Oberfläche ist unterschiedlich. Makrophagen suchen nach etwas, das sie als fremd erkennen, greifen danach und verschlingen es.
Aus seiner Lektüre in der Bibliothek wusste Allison, dass die Forscher herausgefunden hatten, dass diese amöbenartigen Zellen mehr als nur Müllmänner waren. Sie waren auch Reporter an vorderster Front und berichteten über Neuigkeiten aus dem ständigen Kampf gegen Krankheiten. Wenn sie etwas Interessantes und Fremdes fanden, brachten sie Stücke dieser seltsamen Nicht-Selbst-Proteine (oder „Antigene“) zurück zu den Lymphknoten, um sie wie gesuchte Plakate herumzuführen. (Lymphknoten sind wie Ricks in Casablanca. Gute Jungs, böse Jungs, Reporter und Soldaten, Makrophagen, dendritische Zellen, T- und B-Zellen und sogar erkrankte Zellen, alle gehen zu Ricks.) Die Informationen lösten andere Zellen im adaptiven Immunsystem aus um in einer bestimmten Reaktion in eine massive Klonarmee aufzusteigen.
Allison wusste, dass Impfstoffe im Grunde genommen so wirkten - indem sie dem Körper tote Proben einer Krankheit vorstellten, auf die er später stoßen könnte. Diese Einführung veranlasst das Immunsystem, Kräfte gegen alles aufzubauen, was wie diese Probe aussieht. Später, wenn die lebende Krankheit auftaucht, wartet eine Immunarmee darauf.
Nun fragte sich Allison, ob so etwas auch in seinen Mauskäfigen passierte
Er hatte den Tumor getötet. Die Mausmakrophagen fraßen die mutierten Zellen auf und räumten sie aus. Dabei haben sie diese charakteristischen mutierten Proteine mit Sicherheit zurückgebracht und sie den Killerzellen des adaptiven Immunsystems gezeigt. Und war das nicht so, wie ein Impfstoff wirkte?
Also, fragte sich Allison, bedeutete das, dass sein Experiment seine Mäuse auf Umwegen gegen diese spezielle Form von Blutkrebs geimpft hatte? Waren sie jetzt „immun“gegen diesen Krebs?
„Nur zum Teufel, ich habe ein weiteres Experiment durchgeführt und beschlossen, dass ich ihnen, da ich diese Mäuse hatte, die geheilt waren - die nur dort saßen und aßen -, den Tumor erneut injizieren, aber nicht behandeln würde dieses Mal das Enzym und sehen, was passiert ist “, erinnert sich Allison. Er hatte nicht um Erlaubnis gebeten, er schrieb kein Protokoll, nichts. Er schoss einfach aus der Hüfte. Und was passierte war … nichts.
"Sie haben keine Tumoren bekommen", sagt Allison. „Ich bin zurückgegangen und habe ihnen zehnmal so viel injiziert, und sie haben immer noch keine Tumore bekommen. Ich habe ihnen noch fünfmal mehr injiziert und sie haben immer noch keine Tumore bekommen! Hier ist etwas passiert “, sagt Allison. "Etwas Tolles!"
Als gelegentliches Einzelstück hatte das Experiment nichts wirklich bewiesen. („Die Leute haben davon gesprochen, es bei Menschen zu tun, wissen Sie, nur Ihren eigenen Tumor zu nehmen und ihn irgendwie zu zerdrücken und wieder einzuspritzen, aber so einfach funktioniert es nicht.“) Aber es hatte Allison seinen ersten Blick auf den Tumor geworfen Geheimnis und Potenzial des Immunsystems und seiner zuletzt entdeckten Komponente, der T-Zelle. Sein Professor hatte nur halb Unrecht - es gab sie, aber sie waren tatsächlich komisch. Gut komisch, dachte Allison. Einige von ihnen waren Mörder, aber es gab auch andere Arten, die die Komplexität der Immunantworten „unterstützten“und es ermöglichten, auf die Erkennung und Abtötung von Krankheiten vorbereitet zu sein, denen der menschliche Körper noch nie zuvor begegnet war. Und tatsächlich war nicht abzusehen, wie viel wir noch nicht wussten.
Einfach ausgedrückt, das war das Interessanteste, was Jim Allison jemals begegnet war. Also beschloss er, wieder die Spur zu wechseln und das zu studieren.
1973, nach acht Jahren BA, MS und PhD in Austin, wollte Allison seine Beine ausstrecken und einen neuen und „erstklassigen“Ort für seine immunologische Forschung finden, der ihn 1.300 Meilen westlich nach Kalifornien und in die USA führte Postdoc-Programm am renommierten Scripps Institute. Er war jetzt verheiratet, arbeitete tagsüber im Labor und spielte ein paar Nächte in der Woche Mundharmonika mit einer Country-Western-Band. "Unsere Band wurde im sogenannten North County ziemlich berühmt", sagt Allison. "Die Leute denken, es ist alles wie in LA oder so, aber dieser Teil von Kaliforniens hübschem Redneck."
Die Kämpfe waren kurz, aber häufig. „Normalerweise würde es anfangen, weil ein Cowboy, der zwei Schritte macht, zu weit schwingt und mit einem Jungen zusammenstößt, und der Junge würde sagen:‚ Tu das nicht noch einmal. ' Aber so hat der Typ getanzt, weißt du? Er tanzte groß. Also passierte es wieder. Bald gibt es überall Bier und Fäuste. “
Allison war der einzige in der Band, der einen Tagesjob hatte, aber das Spielen mit Vollzeitmusikern brachte ihn schnell in die lokale Musikszene. Außerdem war Allison der Typ mit dem VW-Mikrobus. „Also gingen wir zu diesen Partys. In Del Mar war eine die Straße hinauf - wir gehen hinein, ich kenne niemanden. Übrigens war es eine ziemlich großartige Party “, sagt Allison, „ bei der Waylon Jennings und Tammy Wynette jeweils ein paar Songs machen, dann Willie Nelson - es stellte sich heraus, dass es eine Feier seines Red-Headed Stranger-Albums war. “Die beiden Texaner bekamen zum Reden und Feiern, und als nächstes hat Allison Willie und einige seiner Band im hinteren Teil des Mikrobusses auf dem Weg zur Open-Mic-Nacht im Stingray.
"Mann, sie haben in dieser Nacht viel Bier verkauft", sagt Allison. Willie hatte das Mikrofon genommen und gefragt: "Macht es Ihnen nichts aus, wenn ich da stehe und ein paar spiele?", Und dann vier Stunden lang gespielt. "Ich musste nie wieder für ein anderes in dieser Bar bezahlen", sagt Allison. Danach brachte er die Band zurück ins Hotel. "Ja, das war gut", sagt Allison. "Und irgendwie haben wir es geschafft, nicht verhaftet zu werden."
Währenddessen funktionierte Scripps nicht so, wie er es sich vorgestellt hatte. "Ich habe Proteine gereinigt und sie und all diese Dinge sequenziert und an den Schlüsselmolekülen des Immunsystems gearbeitet", sagt er, "aber es war wirklich keine Immunologie." Allison interessierte sich für Systeme. „Aber wir waren entmutigt von dem, was die Älteren Modellbau nannten. Zum Beispiel: „Bauen Sie keine Modelle, erledigen Sie einfach Ihre Arbeit. Denk nicht nach. ' Ja. Es war sehr frustrierend. Ich dachte mir, wenn es das ist, was Wissenschaft ist, mag ich es nicht. “Die Spitzentherapie der Krebstherapie könnte ganz anders aussehen, wenn Allison genau dort aufgehört hätte. Stattdessen ging er nach Hause und hatte Glück.
Zurück in Texas eröffnete das MD Anderson Cancer Center ein neues Außenpostenlabor in der Nähe der Stadt Smithville. "Ja, es war ziemlich seltsam", sagt Allison. „Eine wirtschaftliche Anreizsache vom Gouverneur, auf gespendetem Land und mit Staatsgeldern. Und es war mitten in einem 18 Hektar großen State Park. Sie hatten gerade ein paar Laborgebäude errichtet und sechs Fakultätsmitglieder damit beauftragt, dorthin zu gehen. “
Die Idee war, ein Team zur Erforschung der Karzinogenese zu finanzieren - wie Krebs beginnt. Aber in Wirklichkeit, so stellte Allison bald fest, hatten sie so ziemlich freie Hand.
„Ja, das war zu der Zeit die seltsame Sache, denn nachdem sie diese Sache begonnen hatten, wechselte der Präsident von MD Anderson. Der Neue kam herein und sagte: "Was machst du? Was zum Teufel ist das?" Wissen Sie? Also haben sie uns einfach vergessen und uns so ziemlich in Ruhe gelassen. “
Dies war Allisons Art von Ort. Seine Kollegen waren kluge, begeisterte Wissenschaftler in seinem Alter - die ältesten waren in ihren Dreißigern -, die spät arbeiteten, sich gegenseitig bei ihren Experimenten halfen, Bier für diejenigen im Labor hielten, die über Nacht liefen, und intellektuelle Ressourcen bündelten, ohne dass Ego oder Verdienst eingingen der Weg. "Es war großartig", sagt Allison. Â »Die Kameradschaft - niemand hat erwartet, dass sich irgendetwas auszahlt. Sie haben es getan, weil es das ist, was du getan hast, weißt du? Es war der Himmel."
Das Setup wurde durch das völlige Fehlen von Lehr- oder Verwaltungsaufgaben, ein Norton Commando 850-Motorrad und genügend NIH- und NCI-Zuschüsse geschmälert, um das zu verfolgen, woran Allison wirklich interessiert war - die T-Zelle.
"Es war eine fantastische Zeit in der Wissenschaft, weil die Immunologie gerade dieses schlecht verstandene Gebiet war", sagt er. „Ich meine, jeder wusste, dass wir ein Immunsystem haben, weil es Impfstoffe gibt. Aber niemand wusste viel über die Details von irgendetwas."
Niemand wusste, wie eine T-Zelle eine kranke Zelle erkannte. Inzwischen war klar, dass T-Zellen normale Körperzellen abtöten, die krank oder infiziert wurden. Aber genau, wie eine T-Zelle diese kranke Körperzelle „sah“, wie sie die auffällig fremden kranken Zellproteine (oder „Antigene“) auf der Zelloberfläche erkannte, war immer noch ein eiskaltes Rätsel. Allison las alle wissenschaftlichen Artikel, die er zu diesem Thema finden konnte, und las dann die darin zitierten Artikel.
Es gab viele Theorien darüber, wie eine T-Zelle Antigene erkannte. Die meisten nahmen an, dass jede T-Zelle einen einzigartigen Rezeptortyp hatte (eine spezifische Anordnung von Proteinen, die sich von der Zelloberfläche aus erstreckt), der ein spezifisches Antigen erkannte, das von einer kranken Zelle exprimiert wurde, in ein Schloss eindrang und so etwas wie einen Schlüssel einsteckte.
Das war eine vernünftige Theorie, aber niemand hatte tatsächlich einen der Rezeptoren gefunden. Wenn sie existierten, sollte es eine Menge von ihnen geben, die über all die noch nicht gezählten Proteine verstreut sind, die aus der T-Zelloberfläche herausragen (es gibt so viele, dass neue wie neu identifizierte Sterne nummeriert werden). Diese "Rezeptor" -Proteine wären Moleküle, die in einer Art doppelkettiger Konfiguration aufgebaut sind. Mehrere Labors waren überzeugt, dass es genauso aussehen würde wie bei einem anderen Bewohner des adaptiven Immunsystems, der Antigene „sieht“, nämlich den B-Zellen.
Was, dachte Allison, dumm war.
"Leute von Harvard und Johns Hopkins und Yale und von Stanford behaupteten bereits, sie hätten ein Molekül, das der T-Zell-Rezeptor ist", sagt Allison. "Die meisten von ihnen stellten sich vor, weil B-Zellen Antikörper bilden, dass der Rezeptor in T-Zellen auch ein Antikörper-ähnliches Ding sein musste."
Wie es auch aussah, wenn Sie es finden könnten, könnten Sie es theoretisch manipulieren. Kontrollieren Sie den T-Zell-Rezeptor und kontrollieren Sie möglicherweise, auf was die Tötungsmaschine des Immunsystems abzielt. Das Ergebnis könnte massive Auswirkungen auf die Menschheit haben und einen massiven Namen - und vielleicht sogar einen Nobelpreis - für jeden haben, der ihn gefunden hat.
B-Zellen und T-Zellen sind beide Teil des adaptiven Immunsystems. Sie sehen sich so ähnlich, dass sie unter dem optischen Mikroskop nicht unterschieden werden können - ein Grund, warum sie so lange nicht entdeckt worden waren. Aber B- und T-Zellen würden sich als unterschiedliche Arten von Immunzellen herausstellen, die fremde oder nicht selbstständige Zellen auf sehr unterschiedliche Weise sehen und angreifen.
Allison glaubte nicht, dass T-Zellen nur eine zelltötende Version von B-Zellen waren, eine Art Killer-B. Er glaubte, wenn T-Zellen existierten (sie existierten) und sich von B-Zellen unterschieden (sie waren), dann waren diese Unterschiede der springende Punkt. Die T-Zelle war nicht nur mehr dieselbe - es war ein einzigartiger Zelltyp, der einen einzigartigen Job machte und ihn auf einzigartige Weise durch eine einzigartige Biologie erreichte.
"Wir hatten in Smithville keine Bibliothek, von der wir sprechen konnten", erinnert sich Allison, aber er hatte Zugang zu einer exzellenten Bibliothek, da er einen zusätzlichen Termin mit dem Hauptcampus von MD Anderson in Houston und einen neu restaurierten Campus vereinbart hatte. 54 Mercedes für das Hin und Her. "Ich würde gehen und Xerox große Stapel von Scheiße und dann lesen", sagt er. Er wollte den T-Zell-Rezeptor besser verstehen. Aber was Allison in den Fachzeitschriften las, ergab für ihn keinen Sinn.
"Ja, wenn das passiert, ist die Tatsache, dass es keinen Sinn ergibt, entweder ihre Schuld oder deine Schuld", lacht Allison. Natürlich war seine erste Annahme, dass es seine Schuld war. „Ich würde denken, ich bin ein Idiot. Das kann ich nicht verstehen. “, Sagt Allison. „Dann dachte ich:‚ Nein, sie sind Idioten. Sie verstehen nicht, wovon sie reden! “Dann fuhr er zurück in die Bibliothek und kopierte einen weiteren Stapel.
Eines Nachts kamen all das Lesen und Fragen zusammen, während Allison in Houston bei einem Vortrag eines Ivy League-Immunforschers saß. Etwas hat gerade geklickt. "Ich sagte: 'Ich glaube, ich kenne eine Abkürzung, um den T-Zell-Rezeptor zu finden.'"
Plötzlich schien es so offensichtlich: Wenn Allision einen Weg finden könnte, B- und T-Zellen zu vergleichen, ein Laborexperiment zu entwickeln, bei dem sich die redundanten Oberflächenproteine gegenseitig aufheben, sollte der Rezeptor das Molekül sein, das dies nicht tat nicht abbrechen. Im Grunde suchte er nach einer Nadel im Heuhaufen, und seine Idee war, den Heuhaufen in Brand zu setzen und die Asche zu sieben - oder, wie Allison es ausdrückt, „sie aus dem Unkraut herauszupicken“. Was übrig blieb, war die Nadel, die er hatte war auf der Suche nach.
Er schoß den Merc zurück ins Smithville-Labor und machte sich an die Arbeit. Die Idee war relativ einfach, aber die Schritte waren zahlreich, und Allison musste alle Assays selbst durchführen, was eine mühsame Arbeit war. "Die Tests waren so grob", sagt Allison. „Der Endpunkt bestand darin, ein Stück Film hochzuhalten und zu erraten, welcher Kreis von 100 größer war, wissen Sie? Dann mache ich das mit vielleicht 1.000 verschiedenen Filmen. Die Leute haben uns ausgelacht. Ich bin wirklich überrascht, dass es funktioniert hat. “
Und doch hat es funktioniert. "Es war ein Erfolg, das erste Mal", sagt er. "Jetzt habe ich also etwas, das sich auf T-Zellen befindet, aber nicht auf B-Zellen, nicht auf anderen Zellen - das muss also der T-Zell-Rezeptor sein!"
Er zeigte, dass der Rezeptor eine zweikettige Struktur war - eine Alpha- und eine Betakette, und schrieb es in eine Arbeit.
Allison hatte gehofft, von einem der führenden von Fachleuten geprüften Forschungsjournale veröffentlicht zu werden. Aber niemand von Cell oder Nature oder einer der von Experten geprüften Fachzeitschriften der A-Liste war bereit, die Ergebnisse dieses Junior-Akademikers aus Smithville, Texas, zu veröffentlichen. "Schließlich veröffentlichte ich die Ergebnisse in einer neuen Zeitschrift namens" The Journal of Immunology ". Es war nicht" Science "oder" New England Journal of Medicine ", aber es war in gedruckter Form und in der ganzen Welt.
"Am Ende des Artikels sagte ich:" Dies könnte der Zellantigenrezeptor sein, und hier sind die Gründe, warum ich denke, dass es der T-Zellantigenrezeptor ist. "”Es war eine kühne Ankündigung in Bezug auf das größte Thema in der Immunologie. "Und niemand hat es bemerkt", sagt Allison. "Außer in einem Labor."
Dieses Labor wurde von der renommierten Biologin Philippa "Pippa" Marrack an der UC San Diego geleitet. Ihr Labor (gemeinsam mit ihrem Ehemann John Kappler) hatte den T-Zell-Rezeptor noch nicht identifiziert, aber sie verfügten über eine wissenschaftliche Technik, mit der überprüft werden konnte, ob Allisons Ergebnisse korrekt waren. Marrack reproduzierte Allisons Experiment und traf genau auf das Protein, das Allison identifiziert hatte - und nur auf dieses Protein. Es war ein Schock, besonders aus einem Labor zu kommen, von dem Marrack noch nie gehört hatte. Allison sagt, sie habe angerufen und ihm gesagt, sie organisiere eine Gordon-Konferenz - Eliteversammlungen unter Ausschluss der Öffentlichkeit, so etwas wie das Davos der Wissenschaft. Sie lud ihn ein, bei dem Treffen zu präsentieren; Allison hatte das Gefühl, dass er in die großen Ligen eingeladen wurde.
Das Gordon-Treffen trug dazu bei, den frechen jungen Wissenschaftler auf die akademische Liste zu setzen und ihm eine Ernennung zum Gastprofessor an der Stanford University zu verschaffen. Es gab ihm auch die Lizenz, den nächsten intellektuellen Meilenstein zu verfolgen. Nachdem der T-Zell-Antigenrezeptor identifiziert und seine zweikettige Molekülstruktur beschrieben worden war, ging es um den größeren Preis: die Blaupausen für diese Proteine, wie sie in Genen in der T-Zell-DNA kodiert sind.
"Zu diesem Zeitpunkt hatten die Leute gerade herausgefunden, wie man mit DNA und Klongenen arbeiten kann, und jetzt haben alle versucht, dieses T-Zell-Rezeptor-Protein-Gen zu klonen", sagt Allison. „Es war 20, 25 Jahre lang der heilige Gral der Immunologie, und niemand hatte es gelöst. Es gab dieses große, hässliche Rennen für ungefähr drei oder vier Jahre. Ich meine, jeder hat gemerkt, dass es am Ende einen Nobelpreis gibt. Alle haben geklettert, Mann. “Die Erfahrung war eine wertvolle Lektion für den jungen Immunologen. „Ich meine, es wurde hässlich. Hässlich. Aber ich habe dort auch einige wirklich gute Leute getroffen, einige gute Leute “, sagt Allison. "Also habe ich irgendwie gelernt, wer wer ist."
"Wie auch immer, wir haben eine Menge Sachen geklont", sagt Allison. "Aber nichts davon war richtig." Andere Teams haben die Entschlüsselung der T-Zell-Rezeptorgene abgeschlossen. "Ja. Jedenfalls haben wir versagt. Ein Typ namens Mark Davis in Stanford klonierte tatsächlich das Beta-Kettengen. Später klonierten sein Labor und seine Frau das Alpha-Ketten-Gen. In der Zwischenzeit war ich jedoch in Irv Weissmans Labor und bekam eines Tages einen Anruf, um ein Seminar in Berkeley zu geben. Berkeley, weißt du? Es war wie 'Wow'.
"Es war irgendwie umstritten, weil ich nicht in den großen Labors gewesen war", sagt Allison. „Ich war nicht in Harvard. An Orten wie Berkeley fehlte mir der Stammbaum der meisten Fakultäten. “Aus diesem Grund war es ihm zwei Wochen später ein Rätsel, als Berkeley ihm einen Vollzeitjob anbot, für den er ein Stipendium des Howard Hughes Medical Institute erhielt. Allison würde ein Labor und Postdoc-Gehälter haben, und er konnte recherchieren, was er wollte. Er brauchte nicht zu unterrichten, und das Geld könnte für immer ohne Bedingungen auskommen. Seine einzige Verpflichtung war es, gelegentlich einen Vortrag über seine Fortschritte zu halten.
"Dann, als Sie zur Überprüfung kamen, war es ziemlich schlimm", sagt Allison. „Sie hätten 50 der besten Wissenschaftler der Welt im Raum. Sie würden einen 25-minütigen Vortrag halten, und es war genau 25. Als Minute 25 kam, war es 'Stop. Fragen?' Es war wirklich beängstigend. Im wahrsten Sinne des Wortes, manchmal war ich in der Nacht zuvor nur im Badezimmer und musste mich übergeben. “
In den zehn Jahren seit ihrer Entdeckung war viel über T-Zellen entdeckt worden. Es wurde nun allgemein anerkannt, dass es verschiedene Arten von T-Zellen mit unterschiedlichen Spezialitäten zur Koordination einer Immunantwort gegen Krankheiten gab. Einige "halfen" der Immunantwort, indem sie chemische Anweisungen über Zytokine sendeten, wie ein Quarterback, der Spiele aufruft. Andere, die Killer-T-Zellen, töteten infizierte Zellen einzeln - in der Regel durch chemische Anweisung, Selbstmord zu begehen.
Diese Prozesse und mehr wurden erst dann in Gang gesetzt, wenn eine T-Zelle „aktiviert“wurde. Die Aktivierung ist der Beginn der adaptiven Immunantwort auf eine Krankheit. Bis dahin schweben die T-Zellen nur herum und warten. Was also aktivierte T-Zellen? Was brachte sie dazu, sich gegen Krankheiten zu mobilisieren?
"Wir dachten, der T-Zell-Antigen-Rezeptor sei der Zündschalter", sagt Allison. Das war die natürliche Annahme.
Erst nachdem sie den T-Zell-Rezeptor identifiziert hatten, wurde ihnen klar, dass dies auch nicht ganz richtig war. Sie könnten den T-Zell-Rezeptor dazu bringen, das fremde Antigen einer kranken Zelle zu „sehen“. sie klickten wie Schloss und Schlüssel zusammen. Sie könnten das passend machen. Aber es war nicht genug, um eine T-Zelle einzuschalten. Es war nicht das Startsignal, das die Immunantwort auslöste.
Nach all den Arbeiten zur Entschlüsselung des T-Zell-Rezeptors könnte dies eine frustrierende Entwicklung gewesen sein. stattdessen vertiefte es nur das Geheimnis. „Als ich das erfuhr, sagte ich:‚ Oh, wow, das ist cool. T-Zellen sind noch komplexer, weißt du? “, Erinnert sich Allison. „Es hat das Puzzle nur erweitert. Es hat mehr Spaß gemacht. “
Wenn die Kodierung des T-Zell-Rezeptors mit dem entsprechenden Antigen nicht das einzige Signal ist, das zum Einschalten einer T-Zelle erforderlich ist, bedeutet dies, dass ein weiteres Molekül, möglicherweise mehrere, zur Aktivierung der T-Zelle erforderlich sind. Stimulation. “Vielleicht benötigte die T-Zelle zwei Signale - wie die beiden Schlüssel für einen Safe, oder wie Sie beim Starten eines Autos die Zündung zünden und auch das Gaspedal drücken müssen, um loszulegen. Aber wo war das Gaspedal der T-Zelle? Drei kurze Jahre später fanden sie ein weiteres Molekül namens CD28 auf der T-Zelloberfläche. (CD steht für "Cluster of Differentiation", was sozusagen "etwas ist, das sich deutlich von den anderen ähnlichen Dingen unterscheidet".)
CD28 war definitiv ein zweites Signal, das zur Aktivierung von T-Zellen benötigt wurde; Das heißt, sie hatten entdeckt, dass T-Zellen ohne sie nicht aktiviert werden könnten. Das war eine wichtige Entdeckung, aber wie Allison und andere Forscher schnell erkannten, war es auch nicht so einfach. Die Präsentation des richtigen Antigenschlüssels für den T-Zell-Rezeptor und die gleichzeitige Stimulierung von CD28 haben die T-Zelle in Gang gesetzt, aber als sie dies in Mäusemodellen taten, kam die T-Zelle oftmals nur zum Erliegen. Es war, als hätten sie den Schlüssel für die Zündung und das Gaspedal gefunden, aber ein drittes Signal war noch erforderlich, um die T-Zelle zum Laufen zu bringen. Also gingen sie jetzt auf die Jagd.
Einer von Allisons Postdoktoranden, Matthew „Max“Krummel, verglich die Struktur des Proteins CD28 mit anderen Molekülen und suchte nach etwas Ähnlichem in einer Art computergestütztem Buch mit Molekül-Fahndungsfotos - „Die Genbank, so nannten wir es an der Zeit “, sagt Allison. Die Idee war, dass wenn man ein Molekül findet, das ähnlich aussieht, es vielleicht ähnliche Dinge tut und evolutionär verwandt ist.
Krummel fand bald ein weiteres Molekül mit einer engen Familienähnlichkeit zu dem Teil von CD28, der aus der Zelle ragte, dem Rezeptorteil. Das Molekül wurde kürzlich identifiziert, benannt und nummeriert. Es war die vierte zytotoxische (zelltötende) T-Immunzelle (Lymphozyten), die in der Charge identifiziert wurde, daher nannte es der Forscher, der sie gefunden hatte, Pierre Goldstein, zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein # 4 - oder CTLA-4 kurz gesagt. (Einige Jahrzehnte später befanden sich diese Buchstaben auf dem Nummernschild von Allisons Cabrio-Porsche.)
Währenddessen arbeiteten die Forscher Jeffrey Ledbetter und Peter Linsley auf dem Bristol-Myers Squibb-Forschungscampus in Seattle am gleichen Problem mit dem dritten Signal. Das Proteinsignal zu finden war eine Sache, aber der Punkt war zu verstehen, was es tat. Das Blockieren eines Signals (mit einem Antikörper, der an das Signal bindet und dessen Verwendung im Grunde genommen verhindert, wie z. B. das Aufkleben eines Schlüssellochs) und das Beobachten des Ergebnisses ist eine gängige Methode. "Linsley hat einen Antikörper gegen CTLA-4 hergestellt", erinnert sich Allison. Die Gruppe veröffentlichte schnell ein Papier und kam zu dem Schluss, dass CTLA-4 ein drittes Startsignal war, ein weiteres Gaspedal auf der T-Zelle, das für die Immunantwort aktiviert werden musste.
Es war enttäuschend, wenn ein anderer Forscher sie gegen den Anti-CTLA-4-Antikörper schlug. Besonders entmutigend war es für Krummel, der gerade drei Jahre an dem Antikörper als seinem geplanten Abschlussarbeitsprojekt gearbeitet hatte. Allison beschloss jedoch, trotzdem weitere CTLA-4-Experimente durchzuführen. Es gab immer mehr zu lernen - und außerdem war Allison nicht ganz davon überzeugt, dass Linsley et al. hatte das Rätsel der T-Zell-Aktivierung wirklich gelöst. "Ich wusste, dass es zwei Möglichkeiten gibt, etwas schneller zu machen", sagt Allison. „Man muss auf das Gaspedal treten. Das andere ist, die Bremse abzunehmen. “
Laut Allison hat die Gruppe von Linsley nur Experimente entwickelt, bei denen CTLA-4 ein weiteres "go" -Signal ist, im Wesentlichen ein zweites CD28. "Ich sagte: 'Lassen Sie uns die Experimente durchführen, die mit CTLA-4 übereinstimmen und ein Ausschaltsignal geben.' Sicher genug, das haben wir herausgefunden. CTLA-4 war ein Ausschaltsignal. “
Jim Allison ist ein Meister des texanischen Understatements. Hinter seiner einfachen Aussage über die neuen Erkenntnisse seines Labors verbirgt sich eine Entdeckung, die unser wissenschaftliches Verständnis davon, wie Immunität funktioniert - und manchmal auch nicht - und wie wir diese Regeln ändern können, um das Blatt gegen Krebs zu wenden, tiefgreifend verändert hat.
Allisons Labor hatte jetzt ein ziemlich vollständiges Bild der Schritte, die für die T-Zell-Aktivierung gegen Krankheiten erforderlich sind.
Erstens musste die T-Zelle die kranke Zelle an ihrem einzigartigen Protein-Fingerabdruck erkennen. mit anderen Worten, es musste das Antigen präsentiert werden, das zu seinem T-Zell-Rezeptor passte. Normalerweise war es eine dendritische Zelle oder ein Makrophagen, der diese Präsentation durchführte. Die Bindung an dieses Antigen war wie das Drehen des Schlüssels in einer Automobilzündung.
Die anderen beiden Signale (CD28 und CTLA-4) waren wie das Gaspedal und die Bremse am Auto. CTLA-4 war die Bremse - und es war die stärkere von beiden. Sie könnten beide Tasten drücken (und in Experimenten stellte Krummel fest, dass dies eine grobe Methode zur Steuerung der Aktivierungsrate ist), aber wenn Sie beide Tasten betätigen, übersteuert die Bremse das Gaspedal und die T-Zelle geht nicht, unabhängig von allem anderen.
Oder genauer gesagt, die Stimulation von CTLA-4 und der Immunantwort war nicht mehr ausreichend, unabhängig davon, wie stark die T-Zelle durch ein krankes Zellantigen ausgelöst wurde.
Wenn das alles kompliziert klingt, dann weil es absichtlich ist. Allisons Labor hatte einen ausgeklügelten Sicherheitsmechanismus entdeckt, ein Aspekt des größeren Rahmens von Checks and Balances, der verhindert, dass das Immunsystem übersteuert und gesunde Körperzellen angreift. Jede Sicherheit ist eine Art Sicherung, die ausgelöst wird, wenn eine triggerfreudige T-Zelle so programmiert ist, dass sie auf das falsche Antigen zielt, wie es bei normalen Körperzellen der Fall ist. Es war eine Art, immer wieder zu fragen. Bist du dir da sicher? bevor T-Zellen zu Tötungsmaschinen wurden.
Die richtige Auslösung der Immunantwort gegen Krankheitserreger ist das, was Sie gesund hält. Die Immunantwort auf das Metallpedal gegen gesunde Selbstzellen ist jedoch eine Autoimmunerkrankung.
Der Double-Check- und Double-Signal-Mechanismus der T-Zell-Aktivierung stellt sich als eine von vielen Redundanzen und ausfallsicheren Rückkopplungsschleifen heraus, die in die Immunantwort eingebaut sind. Diese „Checkpoints“bei der T-Zell-Aktivierung waren zuvor nicht erraten worden. Aber jetzt hatten Allisons Labor und gleichzeitig das Labor von Jeff Bluestone an der Universität von Chicago einen dieser Kontrollpunkte gefunden.
Bluestone konzentrierte sich auf Möglichkeiten, diese neue Entdeckung in den Kontext von Organtransplantationen und Diabetes zu stellen und unerwünschte Immunantworten zu unterdrücken. Aber Allison hatte eine andere Idee, wo er es gerne festhalten würde
Die Biologie war interessant, Krankheiten seltsam und faszinierend, die Immunologie cool. Aber Krebs, gibt Allison zu, hat mich persönlich "angepisst". Allisons Labor war immer in erster Linie der reinen Immunforschung gewidmet. Aber jetzt hatte Jim Allison ein anderes Experiment im Sinn und einen intellektuellen Weg zu einem emotionalen Ziel. Zufällig führte dieser Weg schließlich auch zum Nobelpreis.
Allison schrieb das Experiment im Spätsommer auf und gab es seiner neuen Postdoktorandin Dana Leach, die, wie er sagt, „einige Tumore gemacht hat.“„Ich sagte:‚ Ich möchte, dass Sie ein paar Mäusetumoren geben und ihnen dann injizieren dieser CTLA-4-blockierende Antikörper. Geben Sie anderen Mäusen Tumore, aber kein Anti-CTLA-4, und lassen Sie uns sehen, was passiert. “Im November kam Leach mit den Ergebnissen zurück: Die Mäuse, die Anti-CTLA-4 bekamen, waren von Krebs geheilt worden. Die Tumoren waren verschwunden. Bei den Mäusen, bei denen CTLA-4 nicht blockiert war, wuchsen die Tumoren weiter.
Allison war fassungslos - so sahen experimentelle Daten nicht aus. "Den Daten zufolge war es ein 'perfektes' Experiment, das zu 100 Prozent am Leben und zu 100 Prozent tot war", sagt Allison. „Jesus, ich meine, ich hatte etwas erwartet. Das war aber 100 Prozent. Entweder hatten wir gerade Krebs geheilt oder wir hatten es wirklich vermasselt. “
Er musste es noch einmal machen. "Wir mussten", sagt Allison. Und sie mussten sofort beginnen - solche Experimente dauern ein paar Monate. Aber es war Thanksgiving, und Leach war nicht bereit, seine geplante Europareise in der Weihnachtspause aufzugeben, nicht für ein paar Mäuse.
Allison sagte ihm, er solle das Experiment einfach noch einmal durchführen. "Im Moment injizieren Sie alle Mäuse", sagte er, "dann tun Sie, was immer Sie tun werden."
Er sagte dem Postdoc, er solle nur die Käfige A, B, C und D beschriften. Erzähl mir nichts. '“Allison machte das Grunzen und überprüfte die Ergebnisse für jeden Käfig, aber bis es vorbei war, wusste er nicht, welche Gruppe welche war.
"Es war wirklich erschütternd", sagt Allison. Er kam jeden Tag herein und stellte fest, dass die Tumoren in Käfig A immer größer wurden. Er maß jeden Tumor mit einem Messschieber und notierte die Ergebnisse auf seinem gerasterten Papier. Dann ging er zu Käfig B und fand das Gleiche, Mäuse mit wachsenden Tumoren. Gleiche Geschichte in Käfig C und Käfig D. Es gab viele Mäuse, viele Zahlen, und sie waren alle auf der gleichen Spur. Es war zu 100 Prozent gescheitert.
Hatte sein fröhlicher Postdoc auch dieses Experiment vermasselt? Allison fühlte, dass er sich rückwärts bewegte. Schließlich war er am Weihnachtsabend im Labor und starrte vier Käfige mit Mäusen an, alle mit stetig wachsenden Tumoren. „Ich sagte:‚ Scheiße - ich werde das nicht mehr messen. Ich muss eine Pause machen. '”
Doch als Allison vier Tage später zurückkehrte, hatte sich die Situation in den Käfigen dramatisch verändert. In zwei Käfigen schrumpften die Mäusetumoren. In den beiden anderen Käfigen wuchsen die Tumoren weiter. Als er die Käfige des Experiments öffnete, war er sich sicher. Es hatte einige Zeit gedauert, bis die Immunantwort einsetzte, ähnlich wie bei einer Impfung, aber es war passiert. Tag für Tag und überraschend schnell setzte sich der Trend bis zum Ende fort; Es war wie zuvor - zu 100 Prozent tot, zu 100 Prozent lebendig und tumorfrei - ein perfektes Experiment.
Er hatte nicht bewusst gewusst, wohin er mit all diesen Experimenten gehen würde. Jetzt waren sie plötzlich zu einem Ergebnis und einem biologischen Mechanismus gekommen. Vielleicht hatten Allison und sein Labor noch einmal Krebs bei Mäusen geheilt. Oder vielleicht hatten sie gerade ein Teil des Krebsimmunitätsrätsels gefunden, das Sinn in jahrzehntelangen verwirrenden Daten machen könnte. CTLA-4 war ein im Körper integrierter Sicherheitskontrollpunkt, um zu verhindern, dass das Immunsystem den Körper oder einen sich entwickelnden Fötus angreift. Tumore überleben und gedeihen, geschützt durch diese eingebauten Sicherheitsmechanismen der T-Zellen, die die körpereigene Immunantwort gegen sie wirksam bremsen. Das war der Überlebenstrick von Krebs oder einer von ihnen. Zumindest bei Mäusen. Aber wenn Allison es bei Mäusen blockieren könnte, könnte er es vielleicht bei Menschen blockieren.
Der Durchbruch war nicht das, was in den Käfigen war; Es war die neue Sicht der Welt, die die Daten enthüllten. In der Wissenschaft passiert das normalerweise nicht so wie in den Filmen, dem Eureka-Moment, einem neuen Verständnis in einem Augenblick. Aber das war es. EUREKA! T-Zellen könnten Krebs erkennen, aber diese Hemmpfade unterdrücken eine vollständige T-Zell-Reaktion, und Sie könnten dies blockieren.
Was war sonst noch möglich? Diese Frage und die Hoffnung, die sie weckte, zählten. Und das war der Durchbruch.
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Die Forscher wussten nicht, ob es funktionieren würde, aber sie hatten wenig zu verlieren, als sie ein neues Medikament - eine lebende Zelle, die neu programmiert wurde, um Leukämie zu erkennen und abzutöten - bei einem sterbenden 6-Jährigen ausprobierten.
Von Charles Graeber
Allison hat nicht alles gemacht und er hat es nicht alleine gemacht. Es besteht jedoch kein Zweifel, dass die Arbeit des mittlerweile 70-jährigen Wissenschaftlers in einer 100-jährigen wissenschaftlichen Debatte den Ausschlag gegeben hat. Allisons Arbeit öffnete die Tür; spätere Durchbrüche haben es weit gebracht. Das Ergebnis ist eine grundlegende Kurskorrektur in Richtung Krebsforschung und Krebstherapie sowie ein Aufschwung wissenschaftlicher Talente und F & E-Gelder, die in ein ehemals diskreditiertes Tätigkeitsfeld geleitet werden.
Der Krieg gegen den Krebs ist noch nicht vorbei. Wir haben keine vollständige und vollständige Heilung erreicht, und bisher haben die wenigen verfügbaren Krebsimmuntherapeutika bei einer Minderheit der Patienten robuste und dauerhafte Ergebnisse gezeigt. Aber wir haben unbestreitbar eine Ecke in unserem Verständnis der Krankheit gedreht - was viele Wissenschaftler auf unserer Suche nach der Heilung für einen „Penicillin-Moment“halten.
Das CTLA-4-blockierende Medikament Ipilumimab, das 2015 von der FDA zugelassen wurde, war das erste einer neuen Klasse von Medikamenten, die als „Checkpoint-Inhibitoren“bezeichnet wurden, und der Beginn dessen, was die Forscher als Tsunami neuer Krebstherapien bezeichnen. Das Fortschrittstempo ist atemberaubend, so dass wir jetzt erkennen, dass Allison nicht nur das Ende dieses 100-jährigen wissenschaftlichen Rätsels entdeckt hat, sondern auch den Beginn eines neuen Kapitels in der Medizin. Bereits jetzt haben neue Therapien wie CAR-T einige Krebsarten ausgemerzt. Die neuesten Checkpoint-Hemmer haben Todesurteile im vierten Stadium in eine vollständige Remission verwandelt. Diese Arbeit hat gerade erst begonnen. Und obwohl es hoffnungsvoll ist, ist es kein Hype.
Jim Allison kehrte nach Texas zurück, wo er mit seiner Frau und dem preisgekrönten Krebsimmuntherapeuten Padmanee Sharma bei MD Anderson in Houston zusammenarbeitet. Seine Arbeit bereist weiterhin die Welt und verändert sie. Allison spielt immer noch Blues-Harfe - er hielt es vor einigen Jahren für ein lebenslanges Highlight, Willie Nelson auf der Bühne zu unterstützen, bevor er vom Nobelpreis erfuhr - und er hört regelmäßig von ehemaligen Krebspatienten, deren Leben durch seine Arbeit verändert oder gerettet wurde. Er sieht sie in den Hallen und in Flugzeugen; Sie sind überall. Nicht nur, weil sie jetzt zu Hunderttausenden zählen, sondern weil sie wir sind.
Und, sagt seine Frau, Jim weint jedes verdammte Mal.
