Als der deutsche Biologe Hans Driesch 1891 zweizellige Seeigelembryonen in zwei Hälften teilte, stellte er fest, dass jede der getrennten Zellen eine eigene vollständige, wenn auch kleinere Larve hervorbrachte. Irgendwie "wussten" die Hälften, dass sie ihr gesamtes Entwicklungsprogramm ändern mussten. Zu diesem Zeitpunkt war der Entwurf für das, was sie werden würden, offenbar noch nicht ausgearbeitet worden, zumindest nicht in Tinte.
Seitdem haben Wissenschaftler versucht zu verstehen, was zur Erstellung dieses Entwurfs beiträgt und wie lehrreich er ist. (Driesch selbst war frustriert über seine Unfähigkeit, eine Lösung zu finden, warf die Hände hoch und verließ das Feld vollständig.) Es ist jetzt bekannt, dass durch irgendeine Form von Positionsinformation Gene im gesamten Embryo unterschiedlich ein- und ausgeschaltet werden und den Zellen unterschiedliche Identitäten verliehen werden basierend auf ihrem Standort. Aber die Signale, die diese Informationen enthalten, scheinen wild und chaotisch zu schwanken - das Gegenteil von dem, was Sie für einen wichtigen Einfluss erwarten könnten.
Der Embryo „ist eine laute Umgebung“, sagt Robert Brewster, Systembiologe an der Medical School der Universität von Massachusetts. "Aber irgendwie kommt es zusammen, um Ihnen einen reproduzierbaren, klaren Körperplan zu geben."
Die gleiche Präzision und Reproduzierbarkeit ergibt sich immer wieder aus einem Meer von Geräuschen in einer Reihe von zellulären Prozessen. Diese zunehmenden Beweise führen einige Biologen zu einer kühnen Hypothese: Wenn es um Informationen geht, finden Zellen möglicherweise häufig Lösungen für die Herausforderungen des Lebens, die nicht nur gut, sondern auch optimal sind - die Zellen extrahieren so viele nützliche Informationen aus ihrer komplexen Umgebung, wie theoretisch möglich. Fragen zur optimalen Dekodierung laut Aleksandra Walczak, Biophysikerin an der École Normale Supérieure in Paris, „sind in der Biologie allgegenwärtig“.
Biologen betrachten Analysen lebender Systeme traditionell nicht als Optimierungsprobleme, da die Komplexität dieser Systeme ihre Quantifizierung erschwert und es schwierig sein kann, zu erkennen, was optimiert werden würde. Während die Evolutionstheorie besagt, dass sich weiterentwickelnde Systeme im Laufe der Zeit verbessern können, garantiert nichts, dass sie auf ein optimales Niveau gebracht werden sollten.
Als die Forscher jedoch in der Lage waren, angemessen zu bestimmen, was die Zellen tun, waren viele überrascht, klare Anzeichen für eine Optimierung zu sehen. Es gibt Hinweise darauf, wie das Gehirn auf äußere Reize reagiert und wie Mikroben auf Chemikalien in ihrer Umgebung reagieren. Einige der besten Beweise sind aus einer neuen Studie über die Entwicklung von Fliegenlarven hervorgegangen, die kürzlich in Cell veröffentlicht wurde.
Zellen, die Statistiken verstehen
Seit Jahrzehnten untersuchen Wissenschaftler Fruchtfliegenlarven nach Hinweisen darauf, wie sich die Entwicklung entwickelt. Einige Details wurden schon früh sichtbar: Eine Kaskade genetischer Signale erzeugt ein Muster entlang der Kopf-Schwanz-Achse der Larve. Als Morphogene bezeichnete Signalmoleküle diffundieren dann durch das embryonale Gewebe und definieren schließlich die Bildung von Körperteilen.
Besonders wichtig beim Fliegen sind vier "Gap" -Gene, die getrennt in breiten, überlappenden Domänen entlang der Achse exprimiert werden. Die Proteine, die sie produzieren, helfen wiederum dabei, die Expression von "Paarregel" -Genen zu regulieren, die ein äußerst präzises, periodisches Streifenmuster entlang des Embryos erzeugen. Die Streifen bilden die Grundlage für die spätere Aufteilung des Körpers in Segmente.
Wie Zellen diese Diffusionsgradienten verstehen, war schon immer ein Rätsel. Die weitverbreitete Annahme war, dass die Zellen, nachdem sie von den Proteinspiegeln sozusagen in die richtige Richtung gelenkt worden waren, ihre sich ändernde Umgebung kontinuierlich überwachen und im Verlauf der Entwicklung kleine Korrekturen vornehmen würden, um ihre geplante Identität relativ spät zu erkennen. Dieses Modell knüpft an die 1956 von Conrad Waddington vorgeschlagene „Entwicklungslandschaft“an. Er verglich den Vorgang, in dem eine Zelle ihr Schicksal erlebt, mit einem Ball, der über eine Reihe immer steiler werdender Täler und gespaltener Wege rollt. Laut Jané Kondev, einem Physiker an der Brandeis-Universität, mussten die Zellen im Laufe der Zeit immer mehr Informationen beschaffen, um ihr Positionswissen zu verfeinern.
Ein solches System könnte jedoch unfallgefährdet sein: Einige Zellen würden unweigerlich den falschen Weg einschlagen und könnten nicht mehr auf die Strecke zurückkehren. Im Gegensatz dazu ergaben Vergleiche von Fliegenembryonen, dass die Platzierung von Streifen mit paarweisen Regeln unglaublich genau war, und zwar auf 1 Prozent der Länge des Embryos - das heißt auf die Genauigkeit einzelner Zellen.
Dies veranlasste eine Gruppe an der Princeton University, angeführt von den Biophysikern Thomas Gregor und William Bialek, etwas anderes zu vermuten: Die Zellen könnten stattdessen alle Informationen erhalten, die sie benötigen, um die Positionen der Paarregelstreifen aus den Expressionsniveaus der Lücke zu bestimmen Gene allein, obwohl diese nicht periodisch sind und daher keine offensichtliche Quelle für solch genaue Anweisungen sind.
Und genau das haben sie gefunden.
Über einen Zeitraum von 12 Jahren haben sie zellweise die Morphogen- und Gap-Gen-Protein-Konzentrationen von einem Embryo zum nächsten gemessen, um zu bestimmen, wie wahrscheinlich es ist, dass alle vier Gap-Gene an jeder Position entlang der Kopf-zu-Kopf-Linie exprimiert werden. Heckachse. Aus diesen Wahrscheinlichkeitsverteilungen bauten sie ein „Wörterbuch“oder einen Decoder auf - eine explizite Karte, die eine probabilistische Schätzung der Position einer Zelle auf der Grundlage ihrer Proteinkonzentration im Gap-Gen ausgeben könnte.
Vor etwa fünf Jahren begannen die Forscher - darunter Mariela Petkova, die als Studentin in Princeton mit der Messung begann (und derzeit an der Harvard University in Biophysik promoviert), und Gašper Tkačik, jetzt am Institute of Science and Technology Austria - bestimmte diese Zuordnung, indem angenommen wurde, dass sie wie ein sogenannter optimaler Bayes-Decoder funktionierte (dh, der Decoder verwendete die Bayes-Regel, um die Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses aus früheren bedingten Wahrscheinlichkeiten abzuleiten). Das Bayes'sche Gerüst erlaubte es ihnen, die "Unbekannten", die Bedingungen der Wahrscheinlichkeit, umzudrehen: Ihre Messungen der Gap-Genexpression an einer gegebenen Position konnten verwendet werden, um eine "beste Vermutung" der Position zu erzeugen, wenn nur die Gap-Genexpression gegeben ist.
Das Team stellte fest, dass die Fluktuationen der vier Gap-Gene tatsächlich verwendet werden könnten, um die Positionen von Zellen mit Einzelzellengenauigkeit vorherzusagen. Nicht weniger als maximale Informationen über alle vier würden jedoch ausreichen: Wenn die Aktivität von nur zwei oder drei Gap-Genen bereitgestellt wurde, waren die Standortvorhersagen des Decoders nicht annähernd so genau. Versionen des Decoders, die weniger Informationen aus allen vier Gap-Genen verwendeten - die beispielsweise nur darauf reagierten, ob jedes Gen ein- oder ausgeschaltet war -, machten auch schlechtere Vorhersagen.
Laut Walczak „hatte noch nie jemand gemessen oder gezeigt, wie gut die Konzentration dieser molekularen Gradienten abgelesen werden kann… um tatsächlich eine bestimmte Position entlang der Achse zu bestimmen.“
Jetzt hatten sie: Trotz der begrenzten Anzahl von Molekülen und des zugrunde liegenden Rauschens des Systems reichten die unterschiedlichen Konzentrationen der Gap-Gene aus, um zwei benachbarte Zellen in der Kopf-Schwanz-Achse zu unterscheiden - und der Rest des Gennetzwerks schien diese Informationen optimal zu übertragen.
"Aber die Frage blieb immer offen: Interessiert es die Biologie wirklich?", Fragte Gregor. "Oder messen wir das nur?" Konnten die regulatorischen Regionen der DNA, die auf die Gap-Gene reagierten, wirklich so verkabelt werden, dass sie die in diesen Genen enthaltenen Positionsinformationen entschlüsseln konnten?
Gemeinsam mit dem Nobelpreisträger Eric Wieschaus testeten die Biophysiker, ob die Zellen die ihnen möglicherweise zur Verfügung stehenden Informationen tatsächlich nutzen. Sie erzeugten mutierte Embryonen, indem sie die Morphogengradienten in den sehr jungen Fliegenembryonen modifizierten, was wiederum die Expressionsmuster der Gap-Gene veränderte und letztendlich dazu führte, dass sich die paarweisen Streifen verschoben, verschwanden, duplizierten oder unscharfe Kanten aufwiesen. Trotzdem stellten die Forscher fest, dass ihr Decoder die Änderungen der Expression mutierter Paarregeln mit überraschender Genauigkeit vorhersagen konnte. "Sie zeigen, dass die Karte in Mutanten zerbrochen ist, aber auf eine Weise, die der Decoder vorhersagt", sagte Walczak.
"Man kann sich vorstellen, dass man [die Zellen] nicht so austricksen kann, wenn man Informationen aus anderen Quellen erhält", fügte Brewster hinzu. "Ihr Decoder würde versagen."
Diese Ergebnisse stellen laut Kondev, der nicht an der Studie beteiligt war, einen „Wegweiser“dar. Sie deuten darauf hin, dass der abgeleitete Decoder eine „physikalische Realität“hat, sagte er. "Durch die Evolution haben diese Zellen herausgefunden, wie sie den Bayes-Trick mit regulatorischer DNA umsetzen können."
Wie die Zellen das machen, bleibt ein Rätsel. Im Moment "ist das Ganze wunderbar und magisch", sagte John Reinitz, ein Systembiologe an der Universität von Chicago.
Trotzdem bietet die Arbeit eine neue Denkweise über frühe Entwicklung, Genregulation und vielleicht die Evolution im Allgemeinen.
Eine steilere Landschaft
Die Ergebnisse bieten eine neue Perspektive auf Waddingtons Idee einer Entwicklungslandschaft. Laut Gregor deuten ihre Arbeiten darauf hin, dass es nicht notwendig ist, 20 Fragen zu stellen oder das Wissen schrittweise zu verfeinern. Die Landschaft "ist von Anfang an steil", sagte er. Alle Informationen sind bereits da.
"Die natürliche Auslese scheint das System so stark voranzutreiben, dass es … einen Punkt erreicht, an dem die Zellen an ihre Grenzen stoßen", sagte Manuel Razo-Mejia, ein Doktorand am California Institute of Technology.
Es ist möglich, dass die hohe Leistung in diesem Fall ein Zufall ist: Da sich Fruchtfliegenembryonen sehr schnell entwickeln, hat die Evolution vielleicht in ihrem Fall „aufgrund des Drucks, alles sehr schnell zu tun, diese optimale Lösung gefunden“, sagte James Briscoe, ein Biologe von das Francis Crick Institute in London, das an dieser Studie nicht teilgenommen hat. Um wirklich festzustellen, ob dies etwas Allgemeineres ist, müssen Forscher den Decoder an anderen Spezies testen, auch an solchen, die sich langsamer entwickeln.
Trotzdem werfen diese Ergebnisse interessante neue Fragen zu den oft rätselhaften regulatorischen Elementen auf. Die Wissenschaftler wissen nicht genau, wie die regulatorische DNA die Aktivitäten anderer Gene steuert. Die Ergebnisse des Teams legen nahe, dass es sich um einen optimalen Bayes-Decoder handelt, der es den regulatorischen Elementen ermöglicht, auf sehr subtile Änderungen der kombinierten Gap-Genexpression zu reagieren. "Wir können die Frage stellen, was ist mit der regulatorischen DNA, die den Decoder codiert?", Sagte Kondev.
Und "was bringt es dazu, diese optimale Dekodierung durchzuführen?", Fügte er hinzu. "Das ist eine Frage, die wir vor dieser Studie nicht hätten stellen können."
"Genau das ist es, was diese Arbeit als nächste Herausforderung auf diesem Gebiet darstellt", sagte Briscoe. Außerdem kann es viele Möglichkeiten geben, einen solchen Decoder auf molekularer Ebene zu implementieren, was bedeutet, dass diese Idee auch für andere Systeme gelten könnte. Tatsächlich wurden Hinweise darauf bei der Entwicklung des Neuralrohrs bei Wirbeltieren, dem Vorläufer ihres Zentralnervensystems, gefunden, die einen ganz anderen zugrunde liegenden Mechanismus erfordern würden.
Wenn diese regulatorischen Regionen eine optimale Dekodierungsfunktion ausführen müssen, kann dies darüber hinaus die Entwicklung der Regionen und damit die Entwicklung des gesamten Organismus einschränken. "Wir haben dieses eine Beispiel … das Leben, das sich auf diesem Planeten entwickelt hat", sagte Kondev, und aus diesem Grund sind die wichtigen Einschränkungen für das, was Leben sein kann, unbekannt. Die Feststellung, dass Zellen Bayes'sches Verhalten zeigen, könnte ein Hinweis darauf sein, dass die effektive Verarbeitung von Informationen „ein allgemeines Prinzip ist, das eine Gruppe von Atomen, die lose zusammenkleben, dazu bringt, sich wie das zu verhalten, was wir für Leben halten.“
Aber im Moment ist es nur ein Hinweis. Obwohl es "eine Art Traum eines Physikers" wäre, sagte Gregor: "Wir sind weit davon entfernt, wirklich Beweise dafür zu haben."
Von Drähten unter Ozeanen zu Neuronen im Gehirn
Das Konzept der Informationsoptimierung wurzelt in der Elektrotechnik: Ursprünglich wollten Experten wissen, wie man Schall am besten verschlüsselt und dann entschlüsselt, um über Transozeankabel telefonieren zu können. Aus diesem Ziel wurde später eine umfassendere Überlegung, wie Informationen optimal über einen Kanal übertragen werden können. Es war kein großer Sprung, dieses Gerüst auf die sensorischen Systeme des Gehirns anzuwenden und darauf, wie sie Eingaben gemessen, codiert und decodiert haben, um eine Antwort zu erhalten.
Einige Experten versuchen nun, über alle Arten von „sensorischen Systemen“nachzudenken: So hat Razo-Mejia untersucht, wie Bakterien Chemikalien in ihrer Umgebung optimal wahrnehmen und verarbeiten und wie sich dies auf ihre Fitness auswirken könnte. In der Zwischenzeit haben Walczak und ihre Kollegen gefragt, wie eine „gute Decodierungsstrategie“im adaptiven Immunsystem aussehen könnte, das ein massives Repertoire an Eindringlingen erkennen und darauf reagieren muss.
„Ich denke nicht, dass Optimierung eine ästhetische oder philosophische Idee ist. Das ist eine sehr konkrete Idee “, sagte Bialek. „Optimierungsprinzipien haben immer wieder auf interessante Dinge hingewiesen, die zu messen sind.“Ob sie nun richtig sind oder nicht, er hält sie für produktiv, um darüber nachzudenken.
"Die Schwierigkeit besteht natürlich darin, dass in vielen anderen Systemen die zu dekodierende Eigenschaft schwieriger ist als die eindimensionale Position [entlang der Achse des Embryos]", sagte Walczak. "Das Problem ist schwerer zu definieren."
Das hat das System, das Bialek und seine Kollegen studiert haben, so spannend gemacht. "In der Biologie gibt es nicht viele Beispiele, bei denen eine hochrangige Idee, wie in diesem Fall die Information, zu einer mathematischen Formel führt", die dann in Experimenten an lebenden Zellen überprüft werden kann, sagte Kondev.
Es ist diese Verbindung von Theorie und Experiment, die Bialek begeistert. Er hofft, dass der Ansatz weiterhin die Arbeit in anderen Kontexten leiten wird. "Was nicht klar ist", sagte er, "ist, ob die Beobachtung [der Optimierung] eine Neugier ist, die in einigen Ecken auftaucht, oder ob etwas Allgemeines daran ist."
Wenn letzteres der Fall ist, "dann ist das sehr auffällig", sagte Briscoe. "Die Fähigkeit der Evolution, diese wirklich effizienten Methoden zu finden, wäre ein unglaublicher Befund."
